免疫治疗:在混沌与曙光中探索

中国临床肿瘤学会、中国抗癌协会肺癌专业委员会

执笔：吴一龙, 王长利, 廖美琳, 管忠震, 高晨燕, 陆舜, 赵明芳, 王洁, 刘晓晴, 杨衿记, 梁军, 毛伟敏, 韩宝惠, 张绪超, 宋勇, 冯继锋, 马胜林, 伍钢, 周彩存, 陈克能, 程颖, 何勇, 陈椿, 王群, 林基祯, 朱波, 刘云鹏, 胡毅, 乔贵宾, 周清, 宋启斌, 吴楠, 邬麟, 黄诚, 傅小龙, 熊建萍, 胡洁, 胡成平, 常建华, 赵琼, 赵军, 周鹏辉, 马智勇, 陈元, , 杨帆, 王建军, 潘跃银, 杨学宁, 范云, 刘喆, 樊旼, 杨农, 管彦芳, 孙浩, 钟文昭. 

2017年3月3-4日，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）和中国抗癌协会肺癌专业委员会联合主办了主题为“精准与联合：共谱免疫治疗新乐章”的第十四届“中国肺癌高峰论坛”。本次肺癌高峰论坛，综合近 年来发表的前瞻性及重要回顾性研究结果、结合我国肺癌免疫治疗实际情况，与会专家们就免疫治疗达成了以下五点共识。

本共识的共识级别为：

1A级：基于高水平证据（严谨的Meta分析或 RCT结果），专家组有统一认识；

1B级：基于高水平证据（严谨的Meta分析或 RCT结果），专家组有小争议；

2A级：基于低水平证据，专家组有统一认识；

2B级：基于低水平证据，专家组无统一认识，但争议不大。

共识级别：2A

肿瘤免疫治疗广义上是指包括主动免疫及被动免疫在内以增强或诱导机体免疫反应而对肿瘤进行杀伤的治疗方法。其中，被动免疫治疗又称为过继性免疫治疗，包括直接应用外源性抗体或输注免疫效应细胞。而主动米阿尼旨在调动或增强机体自身对肿瘤细胞的免疫应答反映，主要有肿瘤疫苗、免疫调节相关细胞因子以及免疫效应细胞的检查点调节药物（Checkpoint抑制剂等）。

目前就肺癌相关的免疫治疗而言，已有多种药物正处于临床试验阶段。包括人工合成疫苗的研制，旨在诱导机体对肿瘤特异性过表达产物（诸如MUC⁃1、NGCGM3、EGF、TGF⁃β）免疫应答，从而对肿瘤细胞产生主动免疫反应。但是被寄予厚望的START及MAGRIT等大型多中心临床试验相继证明，MUC⁃1及MAGE⁃3相关疫苗治疗并不能为肺癌患者带来临床获益。在免疫“明星治疗”相继遭遇“滑铁卢”时，主动免疫治疗方向的另一个分支，Checkpoint抑制剂横空出世，令全球瞩目。2016年发表在《N Engl J Med》上的KEYNOTE⁃024研究结果更是奠定了PD⁃1抑制剂Pembrolizumab在晚期非小细胞肺癌一线治疗的主力位置。

肺癌的相关免疫治疗，始于2013年针对CTLA⁃4抑制剂的CA184⁃156的临床研究。我国开展的针对肺癌的免疫治疗研究主要集中在Checkpoint抑制剂的临床试验工作上。近期及未来可预测的一段时间内，Checkpoint抑制剂的临床研究仍然会占据肺癌免疫治疗的主要战场。综上，目前的肺癌免疫治疗，特指为狭义的PD⁃1/PD⁃L1抑制剂等免疫检查点靶向药物治疗方式。

共识级别：1A

近年来，肺癌治疗的腾飞式发展，是建立在具体人群对特异性靶向药物显著获益上的。那么，已有驱动基因（EGFR、ROS、ALK）突变的非小细胞肺癌患者，是否适合直接接受或联合Checkpoint抑制剂的治疗呢？这个问题对于肺癌治疗方案的选择及疗效评估具有重要意义。

基于对以往肺癌靶向治疗的理解，由驱动基因诱导并维持的肺癌，往往含有较少的基因突变量，由明确的相关基因突变通路诱导激活，并持续 维持肿瘤的发生发展。即所谓的“愚蠢的肺癌”， 通常与吸烟等外界损伤因素无明确相关，且对目前特异性靶向药物反应良好。相较而言，免疫治疗是基于对肿瘤免疫耐受状态的调节，从而激发原有肿瘤环境中的免疫反应，以达到杀伤作用的。疗效应该与免疫环境相关，而与特定驱动基因背景无关，所以，基于病因层面分析，Checkpoint抑制剂对于驱动基因突变阳性的肿瘤患者，无特异性的治疗优势。

但是要得到可靠的临床应用指导意见，需要基于大样本临床实践数据结果。KEYNOTE⁃010研究中通过比较分析野生型及突变型不同亚组肺癌患者对多西紫杉醇及Pembrolizumab（PD⁃1抑制剂）的疗效反应，结果发现，在 EGFR突变组中，Pembrolizumab并无明显的临床获益优势（风险比= 0.88，95%可信区间0.74~1.05，P=0.07）。 仅在 EGFR野生型亚组中，PD⁃1抑制剂展现出显著的临 床获益优势（风险比=0.71，95%可信区间0.58~ 0.88，P=0.0008）。同样，CheckMate⁃057及OAK 研究表明，Nivolumab和Atezolizumab在EGFR突变 组均无法使非小细胞肺癌患者获得更多的临床受 益，95%可信区间的结果反而倾向于多西紫杉醇更具有临床优势。 

就目前驱动基因突变型非小细胞肺癌患者群体，在使用TKI药物治疗过程中，均会面临发生耐药的可能，再次评估T790M突变情况，可以针对性调整靶向药物，但是T790M阴性的群体，则需要寻求更为有效的治疗方法。那么，PD⁃1抑制剂是否可以在EGFR的TKI药物失守后，作为补救方案应用呢？是否可以通过调节免疫环境，以改变其对Checkpoint抑制剂的作用效能呢？正处于试验阶段的CheckMate⁃722研究旨在验证EGFR突变群体中，同时T790M突变阴性的非小细胞肺癌耐药患者，是否能从Nivolumab及Ipillimumab获得常规化疗无法比拟的临床受益，目前该试验尚处于在研阶段。

专家组综合目前临床试验结果并考虑相关经济因素，一致认为不推荐驱动基因突变型非小细胞肺癌患者群体接受 Checkpoint抑制剂治疗。

共识级别：1B

“精准医学”是指根据每个患者的个人特征量体裁衣式地制定个性化的治疗方案，是由“个性化医疗”联合最新的遗传检测技术发展而来，是更为高效、经济，且更接近病因治疗的现代医学理念。对非小细胞肺癌特定基因突变群体的划分是驱动基因TKI靶向治疗的先决条件，同时也奠定了TKI药物在特定肺癌患者群体一线治疗的地位。那么，与目前已知特定驱动基因并无明显相关的Checkpoint抑制剂，在使用上是否需要细化患者群体，从而使其可以得到更为经济有效的应用呢？

靶向不同驱动基因TKI类药物的合理使用，是基于对肿瘤驱动基因功能及相关机制的理解，并通过有适配的检验技术得以实现的。同样，如果要对Checkpoint抑制剂的使用条件进行细分，必须进一步了解肿瘤所处免疫环境的详细特征。Chen等［13］发表在《Nature》上的一篇综述中，通过对大量治疗前肿瘤标本免疫组化结果进行分析，根据其对PD⁃1和PD⁃L1抑制剂的整体应答情况，将肿瘤免疫环境分为三种基本类型，分别是免疫沙漠型（immune⁃desertphenotype）、免疫豁免型（immune⁃ excluded tumour）以及免疫炎症型（inflamed tumour）。基于该假说，免疫沙漠型由于整体肿瘤环境缺乏免疫效应细胞，从而无法对肿瘤发挥有效的免疫应答作用，换句话说，也就是PD⁃1/PD⁃L1抑制剂失去了下游最终的效应成份。免疫豁免型尽管在肿瘤周围环境中存在足够的效应免疫细胞，但是被阻隔在间质与肿瘤实质之间，无法渗透至效应位置从而产生杀伤作用。免疫炎症型为肿瘤实质中富集了CD4+及CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系，这表明该肿瘤环境中已存在炎症反应，但被免疫抑制调节通路所阻碍， 所以该类型对于抗PD⁃1/PD⁃L1抑制剂的使用会产生快速有效的应答。该分类解释了部分应答的免疫环境机理。同样回答了为什么部分肿瘤患者即使检测到区域PD⁃1/PD⁃L1高表达，却无法获得有效反应的原因。此种分类方法简单巧妙地将肿瘤免疫背景与PD⁃1/PD⁃L1抑制剂应答情况相关联，为进一步精准用药提供了极具价值的指导框架。

另一篇发表在《Cancer Research》的综述中， Teng等则利用肿瘤浸润淋巴细胞（tumor⁃infiltrating lymphocytes，TIL）水平及肿瘤区域PD⁃L1表 达情况进行了四分类方法，具体划分为TypeⅠ获得性免疫抵抗型（TIL+/PD⁃L1+）、TypeⅡ免疫缺失 型（TIL⁃/PD⁃L1⁃）、TypeⅢ内在缺失型（TIL⁃/PD⁃L1+）以及TypeⅣ免疫耐受型（TIL+/PD⁃L1⁃）。其中TypeⅠ因同时具备TIL及PD⁃L1高表达背景，从而可以对免疫治疗产生有效应答。相对而言，TypeⅢ及TypeⅣ则需要进一步探讨可能的联合治疗及对局部免疫环境“再塑造”的可能性，以使PD⁃1/PD⁃L1 抑制剂的适用范围得到扩展。该分类将PD⁃1/PD⁃ L1抑制剂的治疗指导进行了直观有效的细化，易于操作执行，是现阶段免疫治疗用于选择特异治疗群体的有效手段。但是该种分类方法存在较为明显的局限性。因为分类及监测指标采用的是连续变量，TIL水平及PD⁃L1表达情况会受到取样空间、时间的限制，无法有效反应整体肿瘤环境的免疫背景。

基于PD⁃1/PD⁃L1抑制剂的作用机制、原理，目前用以预测PD⁃1/PD⁃L1抑制剂应答反应的众多因素中，肿瘤PD⁃L1表达水平是最为瞩目的检测热点，CheckMate⁃012、KEYNOTE⁃001、OAK等多个临床试验数据均表明患者对PD⁃1/PD⁃L1抑制剂的客观缓解率与PD⁃L1水平呈正相关。KEYNOTE⁃024研究中将纳入群体限制在PD⁃L1 >50%，即在PD⁃L1高表达非小细胞肺癌患者群体中，Pembrolizumab对比传统化疗方法具有明显的 临床获益优势。但PD⁃L1作为预测标志物同样存在诸多局限性，包括检验试剂的敏感性较不稳定，取样易于受到空间、时间的影响。同时在免疫环境大背景下，多种免疫细胞及间质成员所表 达的PD⁃L1具有不同含义，预测意义也不尽相同。所以限于PD⁃L1作为单一预测因素具有的诸多局限性，目前，包括TIL、T细胞受体、肿瘤抗原负荷及免疫相关基因水平等在内的众多生物标志物被提出用以预测PD⁃1/PD⁃L1抑制剂的应答情况，但均尚需要进一步临床试验对其效度进行验证。

综合对免疫治疗环境现状的理解，目前已存在系统的分类方案，以及较为理想的效应预测因 素等，比如，在PD⁃L1＞50%的非小细胞肺癌患者中，总体可以达到50%左右的客观缓解率，但如果不加选择地应用PD⁃1/PD⁃L1抑制剂，只有不到20%的患者能获得客观缓解。结合经济问题综合考虑，目前Opdivo及Keytruda每年的经济花费高达15万美元，巨大的经济花费同样是选择特异群体接受治疗的重要原因之一。

基于以上研究结果及对经济因素的考虑，专家组认为目前选择PD⁃L1阳性高表达群体进行免疫治疗，能更好满足免疫治疗价值策略。

共识级别：2A

目前，免疫治疗一直笼罩在抗瘤谱广、长久的临床获益及较低的毒副反应发生率的光环下，但由于目前药物的应用尚处于早期摸索及探求阶段，较小用药样本量决定了目前仍无法洞悉Checkpoint抑制剂的“全貌”，在用药过程中尚需怀抱谨慎、敬畏的态度。基于对免疫治疗机制的理解，PD⁃1/PD⁃L1等通路在机体正常免疫调节中同样发挥着重要作用，所以其应用可能使机体免疫调节丧失平衡，从而诱发自身免疫相关性损伤，这其中包括可能诱发的全身多处腺体、呼吸 循环系统、消化系统，亦或神经系统的自身性免 疫损伤。同时近来研究发现，PD⁃1/PD⁃L1抑制剂的使用可能诱发肿瘤加速进展（hyper⁃progressive disease，HPD）的发生，即在治疗后肿瘤以两倍以上速度快速增殖的现象。HPD发生率明确与年龄因素相关，数据表明65岁以上老年患者群体中HPD 发生率高达19%，该结果提示高龄患者群体在应用免疫治疗时，更需谨慎对待。

除此之外，在患者群体基数较小的前期用药时期，一些罕见的毒副反应，同样需要谨慎对待，2016年发表在《Am J Case》的一篇病例报道中，报道了一例因使用Nivolumab而导致静坐不能（akathisia）的肺癌患者病例，主要表现为进行性加重的烦躁及坐立不安，且多种神经系统检查均无阳性结果，最终确定为静坐不能，该不良反应对药物治疗反应较差，较难纠正，需要在用药过程中谨慎监测。与此同时，Johnson等在《N Engl J Med》上发表的一篇文章中归纳了应用Nivolumab单药或联合Ipilimumab用药过程中，PD⁃1/PD⁃L1抑制剂对于肌肉结缔组织损伤的发生率，统计的17620名患者中，共有10名患者发生心肌炎，其中1例为严重心肌损伤事件。

综上，结合目前已报道的关于PD⁃1/PD⁃L1抑制剂毒副反应事件及流行病学特征，本次大会专家组认为，目前使用Checkpoint抑制剂需警惕相关毒副作用发生，同时对于高龄患者群体（>65岁）谨慎使用。

共识级别：2A

尽管Checkpoint抑制剂目前正处于临床应用初始阶段，且其以能带来长期有效缓解而被世人瞩目。但由肿瘤基本特征和免疫耐受多源通路机制所决定，免疫治疗的前路仍困难重重，探求免疫治疗相关耐药机制，不仅可以拓展有效反应患者群体，同时还能维持已产生应答患者持续的临床获益情况。

Sharma等在2017年《Cell》发表的综述中，将免疫耐药机制分为原发性耐药（primaryresistance）、 适应性耐药（adaptiveimmuneresistance）及获得性耐药（acquiredresistance）。分别对应不同的临床 进程，部分患者表现为全程耐药，免疫环境中始终无法产生有效的应答反应。而部分患者表现为治疗过程初期具有良好的反应，却在治疗过程中逐渐出现耐药情况，部分原因是由于治疗前的肿瘤免疫环境中即存在多克隆亚群，对免疫治疗存在不同应答机制，在随后的治疗过程中，耐药群体逐渐形成优势，失去对原有免疫治疗的有效应答。此外还有部分肿瘤患者可以获得较为持久的应答时间，在治疗后期，慢慢获得性产生免疫耐药反应。这其中可能涉及的耐药机制，包括在肿瘤细胞水平上，诸如缺乏特异性提呈抗原，基因表达水平决定的T细胞免疫排斥等，而在肿瘤细胞水平外的相关因素则包括，免疫环境背景缺乏效应T细胞，其他抑制性Checkpoint的激活，以及免疫大环境中包括肿瘤相关巨噬细胞（tumor⁃associated macrophages，TAM）、Tregs等发挥抑制作用的免疫相关细胞的存在，均能对免疫治疗产生负性作用，最终导致耐药。Benci等则发现干扰素可以对T细胞在表观遗传水平进行影响，从而通过多种干扰素诱导的免疫抑制相关配体过度表达，对T细胞发挥抑制作用，产生免疫耐药。

综合目前研究结果可知，耐药可发生在整个治疗过程中，且可以在多个水平对免疫治疗产生影响，探索耐药机制及可能的解决方式具有重要临床意义。大会专家组普遍认为，在现阶段需探索克服Checkpoint抑制剂耐药的相关策略。