阿尔茨海默病的脑影像研究(上)

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(图片来源于网络)

人类生活条件和社会保障的不断改善使预期寿命不断提高，随之而来是老年期痴呆的患病率逐渐升高，其中阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是最常见的老年期痴呆类型，占全部老年期痴呆患者中的60%～70% ^[1]。随着脑成像扫描技术的发展，为研究该病提供了较有效的物理诊断方法。

结构性核磁共振成像

结构性磁共振成像测量方法包括简单易行的平面(亦称线性)测量和准确性较高的三维体积测量（3-dimensional MRI，3D-MRI）。

1.MRI检查。对阿尔茨海默病患者脑结构进行的MRI平面测量较三维体积测量的方法简单、方便、快速，临床上应用较广泛。De Leon等^[2]对阿尔茨海默病患者的尸体进行大体标本MRI扫描发现，测量侧脑室颞角宽度可以在一定程度上反映海马萎缩程度，且能同时了解颞叶内侧和整个颞叶萎缩程度。Tanabe等^[3]对脑实质、灰质、脑沟等进行观察发现，痴呆组和正常老年对照组受试者之间所有指标均有较大重叠，因此根据脑沟测量可提示存在痴呆，但不能准确鉴别阿尔茨海默病和正常人。鉴于此，选择海马结构和侧脑室颞角宽度作为鉴别指标可能更为合适，但就总体研究结果而言平面测量存在特异性较低的缺点。因此，目前更倾向于应用MRI三维体积测量的方法，研究阿尔茨海默病患者的大脑结构变化。

2.三维体积测量又包括基于解剖结构的体积测量和基于体素的组织分割的体积测量，前一种方法常用于测量海马体积，后一种则用来测量各类脑组织的体积。对阿尔茨海默病患者尸体解剖过程中可见，内嗅皮质、杏仁核、海马和海马旁回等组织的体积选择性缩小，脑室下角代偿性扩大，大脑皮质不同程度萎缩。MRI三维体积测量显示，患者的脑损害最早多局限于内嗅皮质区(entorhinal cortex)，然后扩展至海马和新皮质。因此，相关区域的体积改变成为影像学诊断关注的重点。应用MRI测量海马结构体积的研究表明，早期阿尔茨海默病患者和年龄相关的记忆障碍患者的海马体积萎缩程度均比年龄匹配的对照老年人严重，差异具有统计学意义（P﹤0.01），提示海马结构萎缩是阿尔茨海默病的早期诊断指标之一^[4] 。Jack等^[5]的研究结果显示，认知功能稳定者与最终发展为痴呆者比较，后者颞叶萎缩明显。肖世富等^[6]通过三维体积测量的方法发现，与正常对照者比较老年轻度认知功能损害（mild cognitive impairment,MCI）者的灰质体积显著缩小，侧脑室体积显著扩大（图1）。有研究显示，内嗅皮质萎缩在预测阿尔茨海默病进展方面是比海马体积减少更好的诊断指标^[7]。纵向研究表明，内嗅皮质和海马体积减少能够预测轻度认知功能损害患者是否发展为阿尔茨海默病^[8，9]。Jack等^[10]应用MRI检查进一步发现，那些进行性发展为阿尔茨海默病的轻度认知功能损害者，全脑、海马和内嗅皮质萎缩程度比未发展成为阿尔茨海默病者更为明显。最近，Korf等^[11]提出，应用标准化的视觉等级评价标准评价中颞叶萎缩，亦有助于判断轻度认知功能损害患者是否会发展为阿尔茨海默病。虽然阿尔茨海默病患者的海马萎缩及颞角扩大程度较正常对照组显著，但两组之间有许多为重叠病例^[12]。提示解剖性测量方法用于阿尔茨海默病的诊断受多种因素的影响，在实际应用中应注意个体差异性。

功能性磁共振成像

功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）技术可检测患者接受认知刺激（包括视觉、听觉、触觉等）后脑血流灌注的变化，用于皮质活动的功能定位。认知功能激活与功能性磁共振成像同时进行，能清楚地辨认被特殊任务和刺激所激活的脑区。自1999年以来，有关阿尔茨海默病的功能性磁共振成像研究论著有40余篇，其中多数研究结果显示早期阿尔茨海默病患者在接受记忆任务，如记数字、记字母、背单词、记图片、记面孔等之后，都表现有额叶前区和颞叶内侧皮质被激活强度的下降，范围缩小；左侧额叶和左侧扣带回血流量的减少亦有同样预测阿尔茨海默病的作用^[13，14]。最近，Dickerson等^[15]对10例阿尔茨海默病患者、9例轻度认知功能损害和10例认知功能正常受试者进行脸面-姓名联合编码检测的同时进行功能性磁共振成像扫描，结果显示在阿尔茨海默病的早期有中颞叶激活的表现，随着疾病的进展该激活减退。也有相反的结论，即阿尔茨海默病患者的部分脑区在接受认知激活时功能性磁共振成像扫描信号强度增加，范围扩大。功能性磁共振成像研究显示，发展为阿尔茨海默病的轻度认知功能损害患者在记忆测试的编码相时，右侧海马有较大范围的脑回信号强度增加^[16]，这可能是反映阿尔茨海默病患者的病理性代偿反应。Johson等^[17]在对阿尔茨海默病患者进行认知激活试验时发现，左侧额下回萎缩程度越明显，受激活区域就越大，信号就越强。对此，他解释为对于有记忆问题的患者而言，部分尚存的健康神经组织可以替代已有病变的组织，从而出现被激活脑区的强度增加，范围扩大。他还认为，如果接受难度较大的任务，超过了组织的代偿能力，脑组织病变区域的激活程度则呈下降表现。

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磁共振波谱成像

磁共振波谱成像(magnetic resonance spectros-copy,MRS)是利用原子核磁共振频率的微小变化差异，测量活体脑组织内某些化学物质，提供相关代谢信息的功能性成像技术。当带正电荷的原子如31P、1H、19F、13C、1Li、1Na等进入磁场时，会沿一定方向排列，此时加上另一种磁脉冲使其偏离方向，原子复位时释放的磁信号即可被检测到，从而获得受检组织内有关化学物质及含量的信息。目前研究较多的是1H-MRS和31P-MRS。1H -MRS通常用于评价脑组织内乳酸、N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate, NAA)、肌酸（Cr）、胆碱（Cho）、肌醇(mI)的代谢；31P-MRS则为直接检测磷脂、磷酸肌酐、三磷酸腺苷等能量代谢改变的方法。肌酸包括肌酸和磷酸肌酸，肌酸的信号可反映全身组织的能量应用和储存。在1H-MRS光谱上的胆碱主要为总胆碱、甘油胆碱和磷酸胆碱的数量。胆碱为磷脂的代谢产物，在髓鞘内降解时因含胆碱的膜磷脂释放而增高。胆碱和肌酸含量的升高可反映胶质细胞的增生程度。肌醇(MI)为激素敏感性神经受体的产物，也是磷脂酰肌醇和二磷酸磷脂酰肌醇的前体物，是脑组织内胶质细胞的标志物。对阿尔茨海默病患者的1H-MRS研究发现，患者颞叶、顶叶和额叶的联络皮质内N-乙酰天冬氨酸与肌酸比值明显降低。Shonk等^[18]的研究显示，轻至中度阿尔茨海默病患者脑组织内肌醇含量升高，N-乙酰天冬氨酸含量减少，肌醇与N-乙酰天冬氨酸比值（MI/NAA）对阿尔茨海默病患者的诊断敏感度达83%，特异度为98%。Doraiswamy等^[19]报告，阿尔茨海默病患者额叶的高能磷酸盐含量降低，而前中额叶和前顶叶区的磷酸单酯含量高于正常人，且升高程度与老年斑的数量呈负相关。De Heijer等^[20]对509例无痴呆老年人（60～90岁）进行磁共振波谱成像研究，在随访期间有37例发展为痴呆，其中27例诊断为阿尔茨海默病。他认为，胆碱与肌酸比值的高低可以预测无痴呆老年人在4年内是否发展为痴呆，或阿尔茨海默病的风险。Kantarci^[21]等的大样本研究亦发现阿尔茨海默病患者胆碱与肌酸比值较高的证据。此外，阿尔茨海默病患者脑组织内的自由胆碱和甘油磷酸胆碱水平均升高，推测与阿尔茨海默病患者胆碱能神经元发生退行性变有关^[22]；也可能是痴呆患者神经细胞磷脂膜循环增加所致^[23]。MRI所显示的老年人白质损害可以反映慢性缺血和脱髓鞘的严重程度^[24]。3项临床试验结果显示胆碱与肌酸比值的高低，与脑白质损害的严重程度相关^{[20，25，26]}，提示胆碱与肌酸比值升高和白质损害反映了相似的病理变化。在对N-乙酰天冬氨酸代谢变化的研究中，Valenzuela等^[27]发现早期阿尔茨海默病患者N-乙酰天冬氨酸含量降低，随着病情的进展可呈持续降低趋势。然而，De Heijer等^[20]的观察结果则未显示N-乙酰天冬氨酸峰值和发展为痴呆的风险之间存在相关性；还有研究指出，在阿尔茨海默病的早期阿尔茨海默病峰值并不降低，至疾病后期降低^[28，29]。因此，N-乙酰天冬氨酸含量在阿尔茨海默病患者脑组织中的变化规律尚有待进一步的研究证实。

磁共振扩散张量成像

磁共振扩散张量成像(diffusion tensor imag-ing,DTI)可以进行活体水分子扩散成像，通常应用表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)描述组织扩散运动的改变。磁共振扩散张量成像是普通弥散成像的发展，通过计算得到体素内各相异性扩散的数据，并以多种方式进行表达。研究显示，磁共振扩散张量成像通过发现在局部的阶梯式减少的各向异性观察值（anisotropy），能够敏感地检测疾病的严重程度，推测患者“可能”或“很可能”发展为阿尔茨海默病。Hanyu等^[30]发现可能的（probable）阿尔茨海默病组患者的颞叶各向异性观察值低于对照组（平均约0.40）；很有可能的(possible)阿尔茨海默病组患者则明显低于对照组（平均约0.20）。各向异性观察中降低的扩散能力可以反映阿尔茨海默病患者神经纤维缠结和老年斑的情况。胼胝体的主要联络纤维在半球间有相关的同质方向，胼胝体膝部和压部平行于胼胝体纤维走行的定向表观扩散系数测量值高于对照组^[31]。而且，磁共振扩散张量成像显示颞顶区、感觉运动区及海马区灌注明显不足的阿尔茨海默病患者，扩散能力显著异常^[32]。与阿尔茨海默病和正常对照者相比，轻度认知功能损害者的扩散系数和各向异性观察值存在差异，故认为轻度认知功能损害为阿尔茨海默病的前趋期^[33]。由此推论，轻度认知功能损害和阿尔茨海默病患者表观系数测量值高于正常对照者；仅阿尔茨海默病患者的颞叶和顶叶可见明显的扩散率和各向异性观察的异常情况。Bozzali等^[34]通过磁共振扩散张量成像计算阿尔茨海默病患者脑组织较大区域的平均扩散率，发现颞叶灰质呈较低峰值和高扩散形式，其峰值变化与简易精神状态量表（MMSE）评分相关；阿尔茨海默病患者所有检查区域白质的扩散能力均高于正常对照者。Kantarci等^[33]分别对阿尔茨海默病患者、轻度认知功能损害患者及年龄相匹配的正常对照进行磁共振扩散张量成像观察显示，阿尔茨海默病患者海马区表观扩散系数测量值高于其他两组。他认为这与细胞膜破坏，华勒氏变性（Wallerian degeneration）导致的髓鞘脱失、轴索变性，以及对水分子扩散束缚的减少有关。通过Lattice索引纤维示踪的方法评价完整的大脑白质，结果表明，与对照组比较阿尔茨海默病组患者胼胝体压部、上纵束和左扣带回的Lattice索引显著降低^[35]；而且胼胝体压部Lattice索引与MMSE评分有显著相关性^[36]。测量表观扩散系数和各向异性观察有可能鉴别阿尔茨海默病患者的多种微结构损害。由于微管系统的破裂和髓鞘形成，当扩散能力增大时各向异性观察值会减少，但是随着胶质的增生，扩散能力和各向异性观察值均降低。（未完待续）

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