脑动脉瘤术中吲哚菁绿相关问题及麻醉管理

石少玲　王善秋

400016，重庆医科大学附属第一医院麻醉科（石少玲、王善秋）

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【综述】

动脉瘤夹闭术是目前颅内动脉瘤的主要治疗手段之一，是一种通过选择性夹闭动脉血管壁的局限性异常扩大的瘤体的方法以治疗动脉瘤的外科手术。如何客观评价夹闭效果，降低瘤体残留及载瘤动脉、穿支动脉闭塞或狭窄所致并发症的发生率，一直是神经外科医师不断探索的难题。整合显微镜的吲哚菁绿（indocyanine green， ICG）荧光造影（indocyanine green angiography， ICGA）技术应运而生，因其价廉、操作简单，可重复，现已广泛应用于国内外颅内动脉瘤手术的治疗中，但临床上也会有过敏、一过性SpO2下降、渗漏等相关问题，给麻醉医师围手术期工作带来新的挑战。本文就该技术在动脉瘤夹闭术中的应用及麻醉管理进行综述，以便其更安全地应用于临床。

动脉瘤位置深、毗邻区域血管多、血管解剖复杂、血流动力学多变，处理不当会出现瘤颈残留、载瘤动脉或穿支动脉的闭塞狭窄，术后可能导致动脉瘤复发、缺血性脑梗死，术中实时监测以提高患者预后是非常有意义的。数字减影血管造影（intraoperative digital subtraction angiography， DSA）可以提供动脉瘤顶、颈、底和参与动脉等结构一个完全透明的视图，术中DSA被认为是血管评估技术金标准。但此技术需要15~60 min的准备时间，对于夹闭后导致穿支动脉闭塞需要再次手术的患者，可能会因缺血时间过久导致永久神经功能缺失。

且术中DSA可能引发1%~3％的血栓栓塞风险和腹股沟血肿等并发症，所以目前很少以此作为术中常规检查，仅作为复杂动脉瘤或外科医师对夹闭效果无法评估时的首选 。此外还有一些新的术中监测技术如微血管多普勒超声、术中脑血管造影、神经电生理监测、术中ICGA、脑电图监测等，对提高动脉瘤的夹闭效果也起到一定作用，但因其本身所存在的技术局限使其应用存在一定限制。这些方法多联合使用，术中仅单独应用其一种方法较少。

目前临床上应用较多的是ICGA。将ICGA应用于动脉瘤夹闭术于2003年由Raabe等 首次报道， 2005年Raabe等 再次报道了ICGA联合显微镜（indocyanine green videoangiography， ICG-VA）用于动脉瘤夹闭术。随后大量的研究者报道了ICG-VA及其优点。2007年马驰原等 首先在国内把该技术应用于颅内动脉夹闭术中，证实ICG-VA可以取得与DSA相同的效果。ICGA因其良好的时间和空间分辨率在国内外的脑动脉瘤手术中取得了良好的应用价值,特别是ICG-VA的出现，术中不用移动显微镜、直视下调整动脉夹位置等优点，更增加了其使用性。

应用内镜联合ICG集成的技术行前交通动脉瘤夹闭已成功应用 ，术后CT未见脑缺血改变，也无相关内镜并发症发生。内镜可提供更宽广的视野，使外科医师看到显微镜中的隐藏区域（如动脉瘤后的脉管系统、颅底解剖），提高查看不容易观察区域的能力，是无创术中成像技术在颅内动脉瘤手术中检查新台阶。已有大样本研究在动物实验上取得了预期效果 。

但ICGA也存在一些不足，即只能看到手术视野内的血管，组织穿透力弱。最近有学者提出同时观察光和近红外ICG血管的荧光图像的双成像系统（dual-image videoangiography， DIVA），光与近红外荧光图像同时显示在一台监视器上，可同时观察术野图像以及被荧光加强的血流情况，该方案已经在动物实验中成功实施，可以观察到最小直径为0.2 mm的血管，证实DIVA可以观察到ICG-VA可观察到的血管结构，且最小血管直径仅为0.2 mm 。随着研究的不断深入，ICG将越来越多地应用于临床，也为麻醉医师围手术期管理提出了新的要求。

2.1　ICG及ICGA

ICG分子式为C43H47N2NaO6S2，是一种近红外线荧光染料，其最大吸收波长为805 nm，最大荧光波长为835 nm。具有水溶性，血浆结合率高，在体内不被吸收分解，几乎全部经胆汁排泄。ICG的研究和应用可以追溯到1955年由柯达公司实验室研究，并于1956年由美国食品药品监督管理局批准用于临床肝功能检测的研究，在肝病及眼科、神经外科疾病的诊断和治疗中应用非常广泛；现也应用于各种皮瓣移植术,用来判断移植皮瓣的血流灌注情况，减少皮瓣移植术后并发症 ；将ICG的近红外光下荧光特性应用于乳腺癌前哨淋巴结示踪成为前哨淋巴结活检术的研究热点 ；在神经外科中的应用主要是利用ICG的荧光特性，ICG经静脉注射进入人体后,与血液中的球蛋白等结合并存在于血管内,在近红外光源及荧光摄影机下,可发出荧光使含有ICG的血管显影。

2.2　ICG的给药途径

临床上在造影前调整目标血管于显微镜视野中，使用无菌注射用蒸馏水充分溶解ICG（推荐用量为0.2~0.5 mg/kg，动脉瘤术中一次造影常用25 mg,该剂量对于正常人不会超过每日极量5.0 mg/kg），从中心静脉或外周静脉（确定针尖位于血管内后）注入，因下肢静脉血流缓慢且静脉瓣多，一般不采用下肢静脉 。但也有学者认为 ，动脉内注射有明显优于静脉注射消除时间的优越性，可提高夹闭前后重复执行血管造影的效率。

动脉内注射的方法相比静脉注射可以提供更明亮、更高对比度的图像，从而减少染料的剂量，较低的剂量其并发症发生率也低。但动脉内注射也存在一定的缺点：导管置入到动脉需要一些额外的工作，额外增加了潜在的危险。目前临床上采用静脉给药途径。通常静脉注射ICG 15~20 s后开始显影，可以明显观察到动脉期、毛细血管期、静脉期血管影像，能显示血管直径小于1.0 mm的血管，持续约15 min，可在间隔15 min后重复造影，不会受到之前造影剂的影响 。

3.1　过敏反应

ICG无毒，在体内不被分解代谢，副作用发生率较低，报道较多的副作用主要包括瘙痒、呼吸急促、恶心，严重时可出现支气管痉挛、喉痉挛、低血压及心搏骤停。目前查阅国内提及ICG副作用的文献有9篇，仅有2篇与脑血管造影相关 ，这些文献大多是个案报道，未做大样本数据分析。在ICG-VA时患者均处于全身麻醉状态,过敏体征呈现不明显，瘙痒、恶心、呕吐患者无法诉说，由于无菌手术单覆盖，患者皮肤黏膜及球结膜情况不易察觉，呼吸急促可能仅表现为呼吸机对抗，也许正是因为不易被发现，所以ICG副作用的报道率较低，因此围手术期的密切观察十分重要。国外有较多的副作用研究报道，可以帮助我们做好颅内动脉瘤夹闭术术中使用ICG造影技术的麻醉管理。

Hope-Ross等 统计了1 226例眼科手术行ICGA造影检查时轻、中、重副作用的发生率分别为0.15％、0.20％和0.05％，在该研究中有2例患者出现晕厥发作（1例严重低血压），但无任何其他标志或过敏反应症状，还不能够明确这些反应是否是因为ICG或手术操作所致血管迷走神经反应。置入注射针时发生严重晕厥导致心搏骤停也曾报道 。初次使用ICG未出现副作用，并不意味着绝对安全。Obana等 就曾报道一例患者在行肝功能检测时发生休克，但该患者曾接受同样的操作4次，无并发症。关于这种现象的原因分析:有可能初次使用时，剂量可能不足以产生副作用，或者迹象或症状轻微可能被全身麻醉掩盖；随后的剂量可能有累积效应。这种类似剂量累计效应可表现为随剂量增加出现更加严重的副作用 ，如4个血液透析患者注射ICG，给予第1次5 mg剂量，后一个患者出现严重的全身瘙痒、乏力、出汗，再次给予5 mg出现烦躁、晕厥。

对心排血量的研究也有类似的反应现象：首次5 mg，患者出现中度低血压、烦躁和头痛，第2次注射（5 mg）几分钟后BP进一步降低，或表现为同一症状的加重 （终末期肾病患者中，初次注射5 mg后1例患者出现咽痛，在第2次注射（5 mg）几分钟后出现严重的低血压）。最近的动脉瘤夹闭术报道了类似现象 ，患者在第2次给予5 mg的ICG后约2 min患者SBP由95 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）降至55 mmHg，DBP和MAP也相应下降，在给予5 mg的和100 μg的肾上腺素后10 min BP恢复至给予ICG前水平。这就提醒我们：对于初次使用ICG即出现过敏反应的患者要慎用；初次使用未出现副作用的患者，在术中若出现BP降低、休克等表现时，在排除循环系统因素后，需高度警惕ICG副作用的可能，同时术前应常规准备抗休克抢救药物。

注射ICG后发生副作用的确切机制目前还不清楚。ICG制剂含有5％~9％的碘化钠，其具有与蛋白质结合的潜力以形成蛋白质-半抗原复合物可诱发过敏和过敏性反应。副作用发生者中有对碘化物敏感的就归因于碘化物，但对碘化物不敏感的患者也会出现严重的副作用 ，所以碘过敏只是ICG过敏的一种原因，这也提醒我们对于有碘过敏、甲状腺毒症病史患者使用ICG需慎重，虽然后者目前未见文献报道。Michie等 的研究表明，最有可能的原因是非免疫组胺释放而不是抗原-抗体反应。这也许可以解释术中副作用发生时除了补液、使用升压药、强心剂对症处理外，我们还会给予抗组胺类药物。对于动脉瘤患者术中出现低血压，是否首选补液及补何种液体，仍有待进一步研究。

3.2　SpO2下降

在ICGA过程中我们常会发现患者的BP、脉搏、HR、氧分压均未见明显异常的时候， SpO2却一过性降低，研究 表明荧光灯会干扰SpO2的读数，事实上这与SpO2的测量原理和荧光的吸收光谱有关。当光透过血液和组织的时候，任何能吸收二极管发出的相同波长红外光的物质，会对它的吸收产生影响，从而影响SpO2的光探测器感受到的光亮，进一步影响SpO2的读数。早在1986研究 就证实了染料会导致SpO2的下降，该研究选择了15名健康志愿者，每5人一组，分别注射亚甲蓝、靛胭脂、ICG 3种染色剂后监测SpO2，发现注射后3组研究对象SpO2均在30~45 s开始下降，约3 min恢复正常，而下降幅度亚甲蓝>ICG>靛胭脂，作者认为这与3种染料各自光吸收谱有关：在660 nm波长处，3种染料对光均有一定的吸收，而亚甲蓝在此处有极高的吸光度，故亚甲蓝对SpO2的影响更大。

最近研究 表明SpO2的下降程度与使用的ICG剂量有关，但不同剂量对SpO2降至最低所用的时间无明显影响，25 mg相比12.5 mg对SpO2的下降的影响更大，均在1 min内达到峰值（1~2个半衰期）。SpO2下降的峰值效应可能与药物在血液中的高浓度有关，因为正常情况下ICG在人体内不分解、不外渗、不透过血脑屏障。染料在静脉或动脉内给药均在数分钟内在血管内达到峰浓度。ICG导致的SpO2的下降可能干扰麻醉医师对SpO2下降的判断，及术中使用适当的治疗措施纠正SpO2的变化。染料会引起SpO2改变，也促使研究者通过量化SpO2的变化，代入染料的吸光系数、Hb浓度，从而动态监测血液中染料的浓度 。

3.3　注射ICG时外渗

ICG分子较大，进入血液后与95%血浆蛋白（主要为α球蛋白）结合，对于正常通透性的血管壁不易外渗，当注射时针尖发生移位或者血管壁通透性增加时染料可能会进入组织。目前尚无此方面的报道，药物发生外渗后注射部位可能发生红肿，可能会影响造影图像的显示。注射时若疑为染料外渗，应立即中止注射，更换注射血管，若初次注射血管为中心静脉需考虑其他评价方法，同时可采用硫酸镁湿敷外渗部位。ICG不完全溶解时，可能导致发生恶心、发热、休克等反应。关于此机制尚不清楚，尚未见临床报道，分析可能得益于临床工作者们极其细致的工作。

3.4　严重肝、肾功能障碍时

ICG在体内不被分解转化，无肠肝循环，主要经胆汁排泄。其在体内的代谢速度受肝血流量、肝实质细胞功能及胆汁代谢的影响。通常情况下3~5个半衰期完全排除体外，血小板、循环血量、白蛋白以及门脉高压相关因素与消除率相关，最大清除速度受LCAT（卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶）、血浆白蛋白/球蛋白（A/G）、胆碱酯酶的影响，梗阻性黄疸时ICG的总清除率会降低，且总清除率下降程度大于最大清除率 。

ICG可用于梗阻性黄疸患者的术后回顾性研究 ，但在梗阻未解除前其对肝功能检测结果的准确性会有一定影响 。随着研究的进展，ICG现在还应用于危重患者如脓毒症患者预测预后及预测重症监护患者病死率、严重肝衰竭的评估 。ICG不经肾代谢，研究证实连续性肾替代治疗不影响ICG代谢，对于连续肾替代治疗患者使用ICG时无需中断肾替代治疗 。严重肝、肾功能障碍患者仍可使用ICG-VA，但此类患者能否耐受动脉瘤夹闭手术，可能需要外科医师和麻醉医师共同权衡，使患者利益最大化。

3.5　特殊人群（孕妇、儿童、老年人）用药注意事项

目前尚无孕妇及儿童行动脉瘤夹闭手术报道。Rudolf等 通过对168名孕早、中、晚期的孕妇给予0.5 mg/kg的ICG的研究证实：ICG不通过胎盘屏障。在国外也有ICG用于妊娠期肝血流量 及剧烈呕吐 相关应用报道。

但在Fineman关于孕妇可否使用ICG的相关调查研究中：对 1 101名医师发送研究问卷，收到520名医师的回复，在520名受访者中，145名（28％）见过一次或一次以上因为各种眼科疾病需要使用ICG造影的孕妇；关于ICG应用于孕期眼科造影的安全性，仅有24%的被回复者给出了肯定答案，大部分医师（310名，60%）表示不知道，另有16%医师（83名）表示不安全；ICG造影在妊娠合并眼科疾病应用尚无相关安全文件，国内也暂无妊娠合并其他疾病使用ICG的应用报道；关于在动脉瘤夹闭术合并妊娠时使用ICG国内外均无相关报道，考虑动脉瘤合并妊娠发生率较罕见、存在其他可替代评估方法等原因，大约可以解释这一现象 。对于老年患者行动脉瘤夹闭术ICG的使用尚无特殊要求，可能原因是ICG无毒，副作用发生率低。对于老年患者肝脏生理特点的改变是否影响ICG的药代动力学及其影响程度，以及是否会影响副作用的发生，尚待进一步研究。

目前ICG-VA在颅内动脉瘤手术中取得了很好的应用价值，但其导致的副作用术中不易觉察，麻醉医师需提高警惕，降低风险，对于术中常见的SpO2的下降，可能干扰麻醉医师的术中管理，是否有可以排除干扰的监测技术值得思考。ICG不影响肝、肾功能，对于肝、肾功能严重受损的动脉瘤患者我们可能需要更多地考虑其脏器功能可否耐受手术。目前国内外暂无儿童、孕妇行动脉瘤夹闭术用药经验报道，对于老年患者目前无特殊用药说明，可能有待进一步研究。