![]()
本文原载于《国际呼吸杂志》2011年第18期
2010年英国胸科协会在杂志上颁布了“Management of a malignant pleural effusion:British Thoracic Society Pleural Disease Guideline2010[11。指南就恶性胸腔积液的病因、临床表现以及处理等方面进行了全面阐述。本文重点解读指南的临床实践部分，读者如需全面了解指南，请阅读全文。
胸腔积液和（或）胸膜中发现恶性肿瘤细胞提示肿瘤胸膜播散和疾病已经处于晚期，预后极差。根据患者疾病分期及原发肿瘤类型不同，平均生存时间为3—12个月。继发于肺癌的恶性胸腔积液患者生存时间最短，继发于卵巢癌的恶性胸腔积液患者生存时间最长，而原发灶尚不清楚的恶性胸腔积液患者生存时间介于上述两者之间。既往研究显示继发于乳腺癌的恶性胸腔积液患者平均生存时间约为5～6个月。近期研究显示乳腺癌胸腔积液患者最长生存时间可达15个月。目前，在男性患者中胸膜腔转移的肿瘤最常见的是肺癌，而女性最常见的是乳腺癌。这两类肿瘤共占恶性胸腔积液原发肿瘤类型的50%～65%，而淋巴瘤、泌尿系统肿瘤和胃肠道肿瘤大约占25%。目前，尽管胸膜间皮瘤发病率在上升，但尚无研究报道胸膜间皮瘤患者出现胸腔积液的几率。
临床上大部分胸腔积液患者往往无症状，约25%无症状患者是在常规查体或X线胸片检查时发现的。呼吸困难是最常见的临床表现，其反映胸壁顺应性的下降，膈肌活动受限，纵隔的移位和肺容积的下降。胸痛并不常见，但其反映恶性疾病累及胸膜、肋骨和其他肋间组织。全身症状还包括体质量下降、全身不适以及伴随有呼吸系统症状的食欲减退。大量胸腔积液时，X线胸片显示同侧胸腔完全或几乎完全为密度增高的阴影。
恶性胸腔积液的处理需考虑如下因素：患者的症状和体能、原发肿瘤的类型和对治疗的反应及胸腔积液引流后肺复张的程度。尽管小细胞肺癌、淋巴瘤和乳腺癌对化疗敏感，但在治疗中仍需要处理继发性胸腔积液。如果患者无症状且已知肿瘤的类型，可暂时观察。恶性胸腔积液通常最有效的控制方式是完全引流胸腔积液后，给予胸腔内注射硬化剂促使胸膜腔闭锁，防止积液再生。恶性胸腔积液的处理方法包括治疗性胸腔穿刺引流、肋间胸管引流并注射硬化剂、胸腔镜下胸膜腔闭锁术以及置入内置式胸腔引流管。胸腔积液处理见图1。
![]()
通过单一的胸腔穿刺引流治疗胸腔积液常可在1个月内复发，因此并不推荐胸腔穿刺引流处理预期寿命>1个月的患者。如果一次引流>1.5 L，需要警惕患者出现并发症。
反复胸腔穿刺引流能够暂时缓解患者症状，比较适合于疾病处于终末期的患者。因为小口径的胸腔引流管可广泛使用，且确实有效，放置时仅轻微不适，因此亦非常适合这类患者。胸腔穿刺抽吸胸水的量取决于患者的症状（咳嗽、胸部不适）及一次穿刺引流量应控制在1.5L内。单纯的胸腔穿刺引流和胸腔置管引流而不给予胸腔内注射硬化剂，患者胸腔积液复发率相对较高，且有较低风险导致医源性气胸和脓胸的发生。治疗性胸腔穿刺引流应该在超声引导下进行。
除预期寿命很短的患者外，胸腔积液患者可置入小口径胸腔引流管并继之注入硬化剂较反复穿刺抽吸引流更合适。肋间胸管置管引流后，需注入硬化剂以防止胸腔积液复发，除非存在明显肺萎陷。
胸膜腔闭锁的发生是胸膜弥漫炎症反应及局部凝血系统的激活导致纤维蛋白沉积所致。胸膜纤维蛋白溶解活性的升高与胸膜腔闭锁失败相关，而且这常是肿瘤广泛侵犯胸膜所致。肋间胸管置管引流后，如果不注入硬化剂，往往有较高的胸腔积液复发率。滑石粉匀浆胸膜腔化学固定术的步骤如下：①插入小口径肋间胸腔引流管(10—14 F);②控制性引流胸腔积液；③X线确认肺再次完全复张及肋间胸管的位置；④在实施胸膜腔固定术前，给予胸腔注射利多卡因(3 mg/kg，最大250 mg)，然后注入滑石粉匀浆50 ml（4～5g无菌高质量等级滑石粉溶于50 ml生理盐水中），夹闭胸腔引流管1～2 h；⑤24～48 h拔除胸腔引流管。小口径(10—14 F)肋间胸腔引流管是实施胸腔积液引流以及胸膜腔固定术的最佳选择。传统大口径(24～32 F)肋间胸腔引流管在大多数涉及硬化剂治疗的研究中采用。使用大口径的胸腔引流管主要是其不易被纤维蛋白凝块堵塞。大口径胸腔引流管的置入可造成患者明显不适，研究显示使用小口径的肋间胸管引流以及注射硬化剂的治疗成功率与大口径胸管相似，而且似乎能够减少不适。小口径胸管的放置均是在床旁由内科医师置入或由X线引导下置入。
小口径胸腔引流管也适用于行动方便或门诊患者的胸腔引流。X线引导下置人连接密闭重力引流袋的10 F管用于此类患者的胸腔引流。博莱霉素推荐作为胸膜腔固定硬化剂，其胸膜腔闭锁成功率高达80%。对于行动方便患者的引流将在关于内置式胸腔引流管的部分讨论。
胸腔积液的引流量较多时应以可控制的方式进行，以减少复张性肺水肿的发生。对于只能出现部分胸膜腔闭锁的患者，化学性胸膜腔固定术仍可尝试并可能减轻患者症状。对于不能出现胸膜腔闭锁的有症状患者（“肺萎陷”），放人内置式胸腔引流管较反复穿刺引流可能会更佳。一旦通过影像学证实胸腔积液已引流且肺已复张，则不应推迟进行胸膜腔固定术。在胸膜腔固定术之前或之后，抽吸以帮助胸腔积液的引流通常是没有必要的，但是如需要抽吸，建议采用高容量低负压系统。
大量胸腔积液的引流应逐步增加，第1次引流最大量为1,5 L。此后每隔2小时可一次引流1.5 L，但是当患者出现明显胸部不适、持续咳嗽或血管迷走反射时，立刻停止。复张性肺水肿是一种非常严重但很罕见的并发症，其往往由于一次胸腔穿刺引流胸腔积液量过大或早期不恰当使用胸膜腔负压吸引导致“萎陷肺”快速复张所致。其可能的病理生理机制包括：缺血肺的再灌注损伤、肺毛细血管的通透性增高以及局部产生中性粒细胞趋化因子，如白介素8。
胸膜腔闭锁固定术成功的标准是影像学证实壁层和脏层胸膜满意地粘连。肺复张不完全主要是因为脏层胸膜壳样增厚（“萎陷肺”）、胸膜下囊腔形成、大气道近端的阻塞或胸腔持续漏气等因素所致。当完全性肺复张或胸膜壁脏层粘连未实现时，可尝试再次胸膜腔固定术，或留置内置式胸腔引流管。如果完全没有出现肺复张迹象将阻碍胸膜腔闭锁，在这种情况下可考虑置入内置式胸腔引流管。当超过一半以上的壁脏层胸膜发生粘连时，可考虑再次胸膜腔固定术，尽管目前尚无研究支持这种推荐。
当影像学证实完全性肺复张后立即胸膜腔注入硬化剂（大多数在24 h之内）组较当每天引流<150 ml时再给予胸腔内注射硬化剂组具有更短的肋间胸管引流时间以及住院时间，但两组的胸膜腔闭锁成功率都达到了80%。注入硬化剂后，肋间胸管继续引流时间似乎不影响胸膜腔闭锁成功的机会，尽管有一项随机研究来说明这个问题，但这仍显得证据不充分。
胸膜腔负压吸引很少用于不完全性肺复张以及持续漏气患者。当使用胸膜腔负压吸引时，推荐使用高容低压系统，逐渐将负压升至-20 cm H20。
3.1止痛和术前用药通常在硬化剂注入前，应用利多卡因(3 mg/kg，最大250 mg)胸腔内注射。术前用药应该考虑以缓解和减轻胸膜腔固定术相关的焦虑和疼痛。
胸腔内注射硬化剂可能会引起疼痛。滑石粉胸腔注射时，7%的患者会产生明显疼痛，而使用传统硬化剂，如多西环素，60%的患者会产生明显疼痛。胸膜腔固定术前通过引流管注入局麻药物能够减轻患者的不适。利多卡因是最常使用的胸腔内注射的局麻药物。利多卡因的起效时间非常快，因此在硬化剂注入之前给予即可。利多卡因的最大剂量是3 mg/kg(70 kg成年男性的最大剂量为1%利多卡因溶液21 ml)，极量为250 mg。通常，150 mg利多卡因胸腔注射后，其平均血清峰浓度为1.3Ug/ml,远远低于引起中枢神经系统不良反应时的血清浓度(>3 ug/ml)。研究显示，患者接受250 mg利多卡因较接受200 mg利多卡因镇痛效果更佳，同时利多卡因的血清浓度仍维持在治疗水平范围。
胸膜腔固定术可引起患者不适，术前患者往往焦虑。给予镇静药物能够减轻恐惧，促进患者遗忘此经历。最佳镇静水平是能够减轻患者焦虑，同时患者能和医生正确配合。胸膜腔固定术前给予患者镇静后，应对患者进行持续的脉搏血氧饱和度监测，同时必须备有抢救设备。术前用药以及镇静需要进一步的研究。3.2硬化剂和并发症 目前，滑石粉是胸膜腔固定术最有效的硬化剂。推荐质量上乘的滑石粉用于胸膜腔固定术，能够降低并发低氧血症的风险。滑石粉匀浆涂布和滑石粉喷洒胸膜腔固定术同样有效。博莱霉素是一种可以选择的硬化剂，具有中等度的有效率。胸膜炎性胸痛和发热是硬化剂胸腔内注射后最常见的不良反应。理想的硬化剂应具备以下特性：高相对分子质量和化学极性、低局部清除、快速全身清除、很陡的剂量反应曲线以及耐受性好而无或较轻的不良反应。硬化剂的选择需考虑如下因素：硬化剂的有效性和成功率、可获得性、安全性、使用的方便性、获得较好疗效需注射的次数以及费用。尽管对各种各样的硬化剂均有评价，但至今仍没有理想的硬化剂。目前其他硬化剂处于研究阶段，包括促纤维化的细胞因子，如转化生长因子B。各种硬化剂之间缺乏相互比较，这主要是因为缺乏相互比较的随机试验，此外患者纳入标准不尽相同、疗效判定标准不同以及对终点事件的定义不同。
3. 2.1四环素
目前在英国，四环素仍是使用最广的硬化剂。但许多国家已停产四环素。
3.2.2 灭菌滑石粉
滑石粉[Mg3Si4010 (OH)2，1935年首次作为胸膜腔硬化剂使用。胸腔内注射滑石粉不含石棉微粒，经干热、环氧乙烷和伽马射线消毒灭菌。胸腔内滑石粉注射有2种方法：胸腔镜下经喷雾器喷洒，称作“滑石粉喷洒法”，或者通过肋间引流管注入滑石粉匀浆混悬液，称作“滑石粉匀浆胸腔内涂布法”。
滑石粉匀浆胸腔内涂布法的成功率（完全或部分缓解）约为81%～100%。大多数研究仅使用滑石粉匀浆胸腔内涂布法，只有少数研究是比较性的对照研究。Lynch等进行了一项随机对照研究，比较滑石粉匀浆涂布法(5 g)、博莱霉素(60 000U)和四环素(750 mg)的治疗效果。结果显示，胸膜腔固定术后1个月，三者的疗效无差异。另一项比较滑石粉匀浆涂布法(5 g)和博莱霉素(60 000U)的研究，滑石粉组2周后，90%患者达完全缓解，而博莱霉素组2周完全缓解率仅79%，但统计学上无显著差异。
滑石粉匀浆涂布法耐受性好，胸膜炎性胸痛和轻度发热是所观察到的最常见不良反应。滑石粉应用最严重的并发症是急性呼吸窘迫综合征或引发急性呼吸衰竭的急性肺炎。滑石粉胸膜腔固定术相关的急性肺炎已有很多报道，但病例主要来自英国和美国。急性肺炎的机制尚不清楚，但是在滑石粉喷洒和滑石粉匀浆涂布胸膜腔固定术均发生过。该并发症的发生与所使用的滑石粉的质量有关。
3.2.3博莱霉素
博莱霉素是应用最广泛的处理恶性胸腔积液的抗肿瘤药物。其主要作用机制类似滑石粉和四环素，是一种化学药物硬化剂。尽管胸膜腔注射的博莱霉素有45%吸收入血，但仅引起轻度的骨髓抑制，或无骨髓抑制。博莱霉素是一种有效的硬化剂，单次胸膜腔注射后其成功率波动在58%～85%之间，平均为61%。但尚无研究显示其疗效优于滑石粉。博莱霉素胸膜腔注射后的不良反应尚可接受，最常见的是发热、胸痛和咳嗽。推荐剂量为博莱霉素60 000U溶于生理盐水中。经小口径肋间胸腔引流管注入博莱霉素均具有相似的有效率。
3.3胸膜腔固定术后患者的转动
研究中均要求胸膜腔固定术后患者进行体位变动以使硬化剂均匀接触整个胸膜。然而，转动患者非常费时、不方便以及能引起患者不适。一项使用放射性核素标记的四环素的研究显示，在数秒内，四环素均匀分布于整个胸膜腔，转动患者体位并不影响四环素的胸膜腔内分布。使用滑石粉的临床研究亦显示类似结果，胸膜腔注射滑石粉后1min和1 h，滑石粉的分布无差异，术后1个月胸膜腔闭锁成功率在转动体位组和不转动体位组无差别。故胸膜腔注入硬化剂后，患者没有必要进行体位变动。3.4肋间引流管的夹闭和拔除在硬化剂注射后，肋间引流管应该夹闭1 h。当没有大量液体引流后(>250 ml/d)，肋间引流管应该在硬化剂注射后24～48 h内拔除。
当胸膜腔注射硬化剂后，应该暂时夹闭肋间引流管以防止硬化剂迅速从胸膜腔内引流出。当胸腔引流量<150 ml/d时，推荐拔除肋间引流管。目前仅有一项随机临床试验去研究这个问题，该研究中，一组硬化剂注射后24 h拔除胸腔引流管，另一组硬化剂注射后72 h拔除胸腔引流管，而不管患者每日实际胸腔积液引流量。研究发现，尽管两组患者没有达到肺复张的预期目标，但在胸膜腔闭锁成功率方面，两组无差异。没有证据表明，延长胸腔引流时间有益处，考虑到延长胸腔引流时间给患者带来的不适，现推荐在硬化剂注射后24—48 h内拔除胸腔引流管，既可以提供肺再次完全复张的时间，又能达到满意的胸腔积液引流的目的。3.5胸膜腔闭锁失败胸膜腔闭锁失败最可能的原因是存在肺萎陷。没有可靠的方法去预测胸膜腔闭锁失败的发生：最近发现胸水pH <7. 20不能预测胸膜腔闭锁失败。推荐再次穿刺引流积液以再次行胸膜腔闭锁术，或者当明确存在肺萎陷时，植入内置式胸腔引流管长期引流。对于胸膜间皮瘤的患者，外科胸膜剥脱术可作为一种选择的方法。
对于怀疑或已证实为胸膜间皮瘤患者，在胸腔镜部位、外科手术切口或者粗口径胸腔引流管置入处，应给予预防性放疗，但尚无证据支持，胸腔穿刺处或胸膜活检处是否需要这种治疗措施。在非胸膜间皮瘤的恶性胸腔积液患者，局部肿瘤复发或肿瘤沿胸腔穿刺处、胸膜活检处、肋间胸腔引流管处以及胸腔镜操作处种植转移非常罕见。然而，对于胸膜间皮瘤患者，高达40%的患者会发生肿瘤在胸膜操作处的种植转移。现有3项随机临床试验研究了胸膜腔操作部位的放疗对预防肿瘤针道转移的有效性。在胸腔镜操作部位给予放疗（21 Gy，分3次）能够减少肿瘤局部转移。所有患者均是在胸腔镜后2周内接受放疗。对照组针道转移的发生率为40%。对于非胸膜间皮瘤的恶性胸腔积液患者，在胸膜操作后接受预防性的放射治疗的疗效尚不确定，因此并不作为常规推荐。
为了缓解有较多分隔的恶性胸腔积液所致的压迫症状，推荐使用胸腔内注射纤溶剂，这种有较多分隔的胸腔积液往往单纯胸腔穿刺引流效果不佳。 已有多项研究报道过在有较多分隔的胸腔积液患者使用纤溶剂，研究发现多房分隔恶性胸腔积液患者胸腔内注射链激酶能够增加胸腔积液的引流，同时影像学证实胸腔积液减少以及症状减轻。胸腔内注射链激酶耐受性良好，没有过敏反应和出血的不良反应。与全身应用纤溶药相比，局部胸腔内注射这些药物很少报道发生过敏反应或出血并发症。当患者接受胸腔内注射纤溶药物时，应该密切观察患者病情变化。
对于体能状况较好的患者，胸腔镜可推荐用于可疑恶性胸腔积液患者的诊断、已知为恶性胸腔积液患者胸水的引流和胸膜腔闭锁。对于复发性恶性胸腔积液患者，可考虑行胸腔镜下滑石粉喷洒术。胸腔镜是一个安全的操作，并发症少。
胸腔镜检查（镇静或全麻下）逐渐成为恶性胸腔积液患者的一项诊断和治疗手段。在镇静情况下，胸腔镜检查广泛用于体能状况较好患者胸腔积液的诊断和治疗。在选择胸腔镜检查和滑石粉喷洒患者时需考虑胸腔镜的有创性及费用。胸腔镜检查最大的好处就是能够在一次操作的情况下，明确患者诊断、引流积液以及行胸膜腔闭锁术。
胸腔镜对于恶性胸腔积液的诊断效力和准确性大于90%。胸腔镜下滑石粉喷洒术是控制恶性胸腔积液的一种有效方法，其胸膜腔闭锁成功率达77%～100%。滑石粉喷洒术，尤其对乳腺癌导致的胸腔积液患者有效。
胸腔镜检查很少用于已知为恶性胸腔积液，同时X线检查存在明确肺萎陷的患者。然而，在全麻下，经胸腔镜直视观察肺复张情况可以获知肺是否真的发生萎陷，因此能够指导决定是行胸膜腔闭锁术还是置人胸腔引流管。胸腔镜检查能够很方便处理胸水分隔，清除血性恶性胸腔积液的血凝块，松解粘连，因此有助于肺复张以及滑石粉喷洒后胸膜腔闭锁。
胸腔镜操作安全，耐受性好，而且围手术期死亡率低(<0.5%)。最常见的主要并发症为脓胸和继发于感染或复张性肺水肿所致的呼吸衰竭，尽管复张性肺水肿通过分次缓慢引流胸液或放入适当气体取代引流的胸水能减少其发生。
合适的患者应用便携内置式胸腔引流管控制复发性和症状性恶性胸腔积液非常有效。经皮下隧道置入胸腔引流管对控制患者复发性和症状性胸腔积液是一个可供选择的方法，包括存在肺萎陷的患者。为了达此目的，研制了数种型号的胸腔引流管，并且在临床试验中显示出令人鼓舞的结果。
胸膜腔中由于异物（硅橡胶管）的存在，刺激产生炎症反应，导管每隔数天与真空引流瓶相连以引流积液，有利于肺复张，进而消除胸膜腔。大多数胸腔引流管能够在相对短的时间拔除。内置式胸腔引流管是控制反复发作恶性胸腔积液的一种有效办法，特别是对那些希望缩短住院时间的患者（预期生存时间很短）、存在明确或可疑肺萎陷的患者以及有足够人力物力处理这些导管问题的门诊患者。尽管内置式胸腔引流管费用的增加与和导管相连的一次性真空引流瓶使用相关，但是总费用可能会降低，因为减少了住院时间和可能的再次入院。
胸膜剥脱术也是治疗胸腔积液的一种方法。开胸胸膜剥脱术是一种创伤较大的操作，具有较高死亡率。并发症包括脓胸、出血和心肺功能衰竭（手术死亡率为10%—19%）。电视辅助胸腔镜下胸膜剥脱术在少数研究中被报道用于胸膜间皮瘤的患者。目前尚无足够的证据支持：在胸水反复发作或存在肺萎陷的患者，胸膜剥脱术可作为胸膜腔闭锁术或内置式胸腔引流管治疗的替代手段。
参考文献（略）
（收稿日期：2011-08-16）
![]()
