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本文原载于《中华重症医学电子杂志》2017年第1期
2017年1月17日，美国重症医学会（Society of Critical Care Medicine，SCCM）与欧洲危重病学会（European Society of Intensive Care Medicine，ECICM）在各自的会刊Critical Care Medicine与Intensive Care Medicine同时刊发了全球翘首以待的拯救脓毒症运动（Surviving Sepsis Campaign，SSC）：国际脓毒症与感染性休克治疗指南（2016）（以下简称"2016 SSC指南" ）[1]，由此全球重症医学界的临床诊疗实践将以2016 SSC指南为依据而发生调整和变化，直至新的临床证据得到积累及下一版指南的发布。本文将结合作者自身的经验和理解，对2016 SSC指南的内容与相关背景进行梳理和分析，供广大同道参考。
2004年SSC第一版《国际严重脓毒症与感染性休克治疗指南》[2]发布，随后按照每4年进行1次更新。表1列出了截至目前的4版国际指南的概况，从中可以看到指南的推荐意见、引用的文献证据、参与学术团体的数量均显著增加，显示出强大的国际影响力。
表1 2004—2016国际严重脓毒症与感染性休克治疗指南概况
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从指南的题目上看，由于2016年3月脓毒症的概念（Sepsis3.0）[3]已经更新为"机体因感染而失控的宿主反应所致的危及生命的器官功能障碍"，既往的"严重脓毒症"概念被摒除，因此2016 SSC指南的题目也由过去的"严重脓毒症与感染性休克"改变为"脓毒症与感染性休克"。从推荐意见的条目编排上，2004版[2]与2016版指南只按字母序列排列具体治疗方案；2008版指南[4]在此基础上依次归入"严重脓毒症的治疗"、"严重脓毒症的支持治疗"与"儿科问题"3部分；而2012版指南[5]则由"初始液体复苏与感染控制"、"血流动力学支持与辅助治疗"、"其他支持治疗"和"儿科问题"4部分组成。此外，2016 SSC指南中不再包含儿科问题，将会单独发布儿科指南。
从推荐等级上看，2016 SSC指南中除了依据GRADE系统对每个治疗方案提出"强推荐"、"弱推荐"外，还增加了一种推荐等级，即"最佳实践声明"（best practice statements，BPS）。按照Dellinger在指南的用户导引[6]中的解释，这种意见代表着作为普遍共识而被广为接受的意见，并通常有利于脓毒症患者；尽管常缺乏证据文献支持，但仍然是按照严格的标准产生的，是比"强推荐"更高一等的推荐等级。
2016 SSC指南共计纳入93条推荐意见，为了便于比较分析，以下参照2012版指南的"初始液体复苏与感染控制"、"血流动力学支持与辅助治疗"、"其他支持治疗"的3个部分分别阐述。
（一）初始液体复苏与感染控制
初始液体复苏和感染控制即是2016 SSC指南最重要的核心，也是新指南推荐意见变动最为显著的部分。
与2012指南比较，新指南中初始液体复苏的主要变化有：因为"脓毒症=感染所致的危及生命的脏器功能障碍"定义的变化，首先明确声明（即整部指南的第一条意见）脓毒症与感染性休克是紧急情况，治疗与复苏应立即启动。其次，2016 SSC指南延续了2012指南中建议的3 h内30 ml/kg的晶体液复苏策略，但没有按照早期目标治疗（early goal directed therapy，EGDT）设定达标目标，而是建议以平均动脉压（mean artery pressure，MAP）达到65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和乳酸正常化作为初始复苏的目标，摒除了尿量、中心静脉压（central venous pressure，CVP）和中心静脉血氧饱和度（central venous oxygen saturation，ScvO2）。第三，2016 SSC指南建议要根据血流动力学状态的评价决定是否需要继续补液；血流动力学考查的内容包括彻底的临床检查、生理参数评估（血压、脉搏、动脉血气、呼吸频率、尿量等）和能够获得的有创与无创手段。第四，若临床检查无法给出确切的诊断，建议通过例如心功能的血流动力学评价进一步明确休克的类型。第三与第四点的意见推荐等级均为BPS。第五，指南进一步建议，为了预测液体反应性，建议以动态而非静态指标进行评价。
众所周知，2016 SSC指南之所以不再推荐EGDT的主要原因是由于ProMISe、ARISE和ProCESS 3项大型研究[7,8,9]中没有发现EGDT比常规治疗带来显著的预后改善，提示在当前感染性休克的液体复苏中仍然缺乏改善预定指标就能改变预后的确切证据，因此指南回归到基本的平均动脉压和乳酸。由于CVP、左、右心腔压力及容积测定等静态指标对预测液体冲击试验的价值有限，因此指南不作推荐，而建议以动态指标以替代。除此之外，我们认为围绕指南中的初始复苏，还有以下几点值得讨论。首先，如果仔细阅读，可以发现指南中"液体复苏"中意见的设定次序很有深意，是按照30 ml/kg补液→反复血流动力学状态评估确定是否继续补液→根据血流动力学确定休克类型→动态指标确定液体反应性→确定复苏目标（MAP和乳酸）的次序进行，这说明指南对液体复苏最强调的不是设置在最后的"达标"，而是"反复评估"！尤其是补液后立即根据血流动力学状态，包括液体反应性确定是否继续补液可谓击中要害。当前重症医学的临床实践中为了达到EGDT的目标，早期补液常常过犹不及，ICU普遍存在着首日24 h液体正平衡现象以及"先达标再脱水、限液"的情况，毋庸讳言这已是ICU内常见的"风景"，指南的意见就是对上述的混乱情况进行纠正，因此非常及时而必要。其次，尽管指南推荐动态指标（利用被动抬腿试验诱导的心搏量变化或通过机械通气时脉压或每博量变异度）预测患者的液体反应性，但应该更为清楚的知道，不是所有的动态指标都是相同的；而最为重要的是30%~50%的重症、外伤及外科患者恰恰是液体反应性阴性的[10,11]，在这种情况下盲目地进行3 h 30 ml/kg的液体复苏恐怕是危险的，甚至是灾难性的，因此频繁监测的意义就更加凸显出来，而这正是指南强调把评估至于推荐动态指标之前的原因。其三，新指南的发布是对EGDT的否定吗？应该了解，尽管3项EGDT的大型临床研究都未发现EGDT治疗与常规治疗在主要指标上的"显著差异"，但这些结果说明EGDT与对照疗法一样并未产生任何"有害"的结局，显然通过EGDT优化血流动力学的思路以及方案是正确的（或者至少说不是错误的），因此可以说新指南的发布并不是对EGDT的否定，而且可以进一步说，在临床实践中继续追随经典EGDT的理念和路径并无显著不妥，前提是厘清每一个重症患者的具体病因与监测指标的深刻内涵。
总之，2016 SSC指南中"初始液体复苏"的意见给人总体的印象是不再拘泥于具体指标的快速达标，而是更着重于复苏本身的尽早启动和及时的血流动力学监测评估。
诊断环节，2012指南中建议了标本采集时间、血培养标本量和具体的项目，例如1，3-β-D-葡聚糖试验（G试验）、甘露聚糖试验（GM试验）及影像学检查。2016 SSC指南只简单表述为只要不影响抗微生物药物启动，应在用药前常规进行合理的微生物培养（推荐等级BPS），简化了推荐意见。
抗微生物治疗方面，新版指南与2012版指南在主要的用药原则方面保持一致。首先，仍然强烈建议在识别脓毒症与感染性休克的1 h内启动有效的抗微生物治疗，推荐初始经验性广谱抗感染治疗应包括能覆盖所有可能的致病微生物（细菌和/或真菌或病毒）的一种或多种药物。按照编撰者的意图，尽管现实中复杂的医院环境以及同时需要照护其他患者的现实使得该推荐难以实施，但专家们仍然认为这是一个"梦寐以求（aspirational）"的推荐意见[6]，目的就在于推动医师或团队努力达成这个目标，使之可操作化。其二，对大多数的严重感染而言，指南建议抗微生物治疗的疗程是7~10 d；其三，推荐每日要评估"降阶梯治疗"的可能。其四，指南同样推荐对非感染原因造成的严重炎症状态的患者不建议持续全身使用抗生素。其五，指南推荐以降钙素原（procalcitonin，PCT）指导用药，以缩短抗菌药物时间或者辅助抗菌药物的停药决策。除此之外，2016 SSC指南增加了"一旦微生物学确认，药敏结果明确和/或临床症状体征充分改善，建议经验性抗菌药物治疗转为窄谱针对性药物"和"抗菌药物的使用剂量应该基于目前公认的药效学/药代动力学原则以及每种药物的特性进行优化"等2条意见。
与2012版指南相比，新指南抗微生物治疗意见中最大的改变就在于对脓毒症与感染性休克的经验性治疗有着截然不同的建议。对于感染性休克（尤其预计病死率大于25%者），建议针对最可能的病原体采用经验性"联合治疗"，也就是"双覆盖策略"，特指针对假定的病原至少联合2种均敏感的具有不同抗菌机制的药物（双覆盖策略，例如β-内酰胺类联合氟喹诺酮类、氨基糖类或大环内酯类药物；这与为了增加抗菌谱而使用的多药策略截然不同，例如万古霉素与头孢他啶联用，棘白霉素与β-内酰胺类联用）；而对其他类型的未引起感染性休克的感染（预计病死率小于25%者）、粒缺和菌血症的患者则不建议常规"联合治疗"，但不排除多药治疗以增加抗微生物活性。其次，在感染性休克的启动"联合治疗"后，新指南继续建议无论是细菌培养阳性（靶向治疗）或阴性（经验治疗），只要症状改善和/或感染消散就应该通过降阶梯停止联合用药。
在感染源控制中，2012年指南的意见是感染源控制的干预措施在确诊的12 h内启动，而2016 SSC指南则要求只要医疗和物流允许，任何干预措施都应该越早越好地启动，显然新指南更为合理易行。两版指南都强调了确定/排除感染的解剖部位以及移除疑似造成感染的血管内置入物。但2016 SSC指南删除了对胰腺周围坏死以及感染源控制中机体最小伤害原则的建议。
2016 SSC指南中一个值得关注的议题是，新指南删除了2012版中的"感染预防"一节，这也就意味着已经拥有广泛证据和实际经验的选择性口咽脱污染（selective digestive decontamination，SOD）、选择性肠道脱污染（selective oropharyngeal decontamination，SDD）[12]以及口腔葡萄糖氯已定用于口咽脱污染的意见被"悄无声息"地剔除。其具体原因值得关注，但毫无疑问会引起相关的讨论，拭目以待。
（二）血流动力学支持与辅助治疗
液体治疗的推荐意见看似无明显更改，仍然是推荐晶体液或白蛋白，人工胶体的不做推荐等，其中白蛋白是推荐作为大量晶体液进行液体复苏的补充。不过，2012年指南中建议对脓毒症诱发的组织低灌注与低血容量的患者进行液体冲击，达到最少30 ml/kg的补液量。部分患者可能需要更快与更多的补液。而2016年的指南的建议是当血流动力学指标在逐渐好转时，如果需要继续补液建议实施液体冲击试验。表述上明显不同，而且液体冲击试验应该与第一部分的"初始复苏"共同考量，即无论是初始复苏还是复苏之后的输液，都要利用液体冲击技术评价输液的效果与安全性。若液体反应性和液体冲击试验都是阴性，则应该停止补液，而这也是临床最常忽视的问题。除此之外，在晶体液中，新指南也未就推荐平衡盐还是生理盐水提出进一步的意见。
在血管活性药物的选择上，新指南变化不大：推荐去甲肾上腺素为首选的血管活性药物，在此基础上可加用血管加压素或者肾上腺素以达到目标MAP，或者加用血管加压素以减少去甲肾上腺素的剂量。指南同时也提供了多巴胺和多巴酚丁胺的适应证，分别为对低危快速型心律失常、绝对或者相对心动过缓的患者，多巴胺可替代去甲肾上腺素；对经充分液体负荷及升压药物治疗仍然存在持续低灌注的患者建议使用多巴酚丁胺，但推荐级别均为弱推荐。鉴于证据等级较低以及对成本的考虑，指南的推荐意见中尚没有加入最新的钙增敏剂左西孟旦[13]。
在激素的治疗上，指南的意见只留有一条弱推荐意见，即经充分液体复苏及血管活性药物治疗后，患者血流动力学能够恢复稳定者不建议使用静脉氢化可的松。如果无法达到血流动力学稳定，建议静脉使用氢化可的松，剂量建议为每天200 mg。这基本延续了旧指南中认知，但作者始终认为激素的使用时机过晚——机体处于"经充分液体复苏及血管活性药物治疗后仍无法达到血流动力学稳定"的状态时，还能有什么措施能够产生有效结果，此时激素能发挥扭转乾坤的作用吗？
（三）其他支持治疗
在输血及血液制品方面，新指南的主要意见与旧版没有显著区别，仍然推荐保守性的输血策略，即在排除心肌缺血、严重低氧血症或急性出血后，输血阈值为血红蛋白<7 g/dl。新指南同样也不支持对脓毒症相关性贫血使用促红细胞生成素；若无出血或计划性侵入性操作不建议使用新鲜冰冻血浆纠正凝血功能。输注血小板的适应证仍保持未变，即预防性输注血小板的阈值为血小板计数<10 000/mm3 （10×109/L）且无明显出血征象；或<20 000/mm3 （20×109/L）同时伴有出血高风险。对活动性出血、外科手术或侵入性操作，血小板计数需≥50 000/mm3 （50×109/L）。
2016 SSC指南中继续不推荐脓毒症或者感染性休克患者静脉输注免疫球蛋白。新增了对近年来出现的一些新疗法的推荐意见，即反对抗凝血酶应用，但仍然鼓励在脓毒症患者开展多中心的多克隆免疫球蛋白的临床试验。血液净化、血栓调节蛋白和肝素则由于证据不足或相关研究正在进行中，未提供推荐意见。
在机械通气的推荐意见中，针对成人脓毒症诱导的（acute respiratory distress syndrome，ARDS患者，新指南基本保持了旧指南的推荐意见，例如潮气量保持6 ml/kg（预计体重）、限制平台压≥30 cmH2O （1 cmH2O=0.098 kPa）、高呼吸末正压（positive end-expiratory pressure，PEEP）、手法肺复张、俯卧位（氧合指数<150 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），2012指南推荐为≥100 mmHg）、保守输液策略和避免常规使用肺动脉导管。新指南增加了使用肌松剂（≥48 h，条件是氧合指数<150 mmHg）及不建议使用高频振荡通气（high-frequency oscillatory ventilation，HFOV）的意见。对于非ARDS的机械通气呼吸衰竭患者，指南也保持了30~45度头高位、反对β-2受体激动剂、实施撤机自主呼吸试验（spontaneous breathing trial，SBT）和提倡撤机规程的建议。对这类患者，2016 SSC指南增加了选择低潮气量。两版指南最大不同在于ARDS患者是否应用无创通气（non-invasive ventilation，NIV）的意见。2012年指南意见是对少数经过选择的患者可以考虑NIV，而新版没有意见提供。除此之外，还应看到，尽管新指南中纳入的策略较多，但例如体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）[14]、体外二氧化碳清除（extracorporeal CO2 removal，ECCO2R）[15]和一氧化氮（NO）吸入[16]等治疗措施并未被提及。此外，新指南中撤机过程只提及了SBT，新出现的已具有相关证据的经鼻高流量吸氧[17]、头罩式无创通气[18]等手段也未获得推荐，但这部分的内容下一次指南更新中将很可能会被纳入。最后，临床对顽固性低氧血症和难治性呼吸衰竭治疗实际多为复合策略[19]，因此，多呼吸模式的序贯应用策略恐怕是国内、外重症界应该关注并着手解决的问题，未来这部分内容和证据将有助于提升临床综合救治能力。
在镇静方面，2016 SSC指南推荐只提出BPS级别的根据特定的滴定目标实施最小化的连续或间断性镇静策略的意见，并没有提及具体的推荐药物，这部分的选择权要根据各家医院ICU的实际情况考虑。血糖控制方面的意见也与既往相同，仍然推荐启动胰岛素泵的临界值为血糖>180 mmol/L，此外，新指南强调了动脉血糖的准确性，临床常用的床旁指尖血糖（毛细血管）测定值不能准确地评估动脉血或血浆的血糖水平。
肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）的意见仍然较少，与2012版相同，仍然推荐脓毒症急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）患者使用持续或间断RRT。2016 SSC指南还增加了若肌酐升高或少尿的AKI脓毒症患者无明确透析指征则不建议使用RRT的意见。
静脉血栓栓塞症（Venous Thromboembolism，VTE）方面，指南此次建议对没有禁忌证的患者进行药物预防，并推荐低分子肝素抗凝。同时建议药物和机械预防联合应用，不过指南没有明确建议机械预防中具体的选择，例如弹力袜还是压缩泵。另一个有趣的情况是，当前抗凝治疗的进展颇多，但在重症患者中的应用经验仍然较少，因此指南没有对其他新型抗凝药物的应用提供意见。
在应激性溃疡预防方面，2016版指南强调预防只应用于有消化道出血危险因素的患者，而非常规应用。同时鉴于围绕质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）有较多的争议，例如可能增加呼吸机相关性肺炎[20]和难辨梭菌感染，2016 SSC指南建议PPI与H2受体阻滞剂均可，而不像2012版指南推荐PPI。
营养治疗增加的推荐意见较多，仍然强调的是肠内营养的重要性：在耐受肠内营养的前提下反对禁食或单纯静脉补充葡萄糖、反对早期单纯肠外营养或联合肠内营养，2016 SSC指南主要的变化点之一就是喂养模式由2012指南建议的早期低喂养（trophic/hypocaloric）转变为与足量肠内营养均可，同时增加了对脓毒症或者感染性休克的危重症患者不建议常规检测胃残余量（除非患者不耐受喂养或存在反流误吸的高风险）及对喂养不耐受的危重症患者使用胃肠动力药物和对此类患者留置幽门后喂养管的意见。在免疫营养方面，新指南对ω-3脂肪酸、精氨酸、谷氨酰胺、硒等均不作推荐，但推荐的能级均为弱推荐。最后，指南对脓毒症或者感染性休克患者是否使用肉毒碱没有推荐建议。
在制定治疗目标方面，指南的意见与2012版相同，简言之就是建议将姑息治疗的原则用于制定治疗及临终关怀计划，并就治疗目标和预后与患者及家属充分讨论，尽早确立治疗目标。
指南与2012指南的主要异同可参见表2。
表2 2012版与2016版《脓毒症与感染性休克治疗国际指南》的主要异同
(查看表2，请点击阅读原文)
总体而言，经过4年的积累，2016 SSC指南较旧指南仅增加了8条意见，但推荐意见中BPS和强推荐意见共计50项（54%），推荐等级已有明显改善。2016 SSC指南的主要特点之一是推荐意见的简化，以治疗原则为主。例如在诊断中只建议微生物培养而未提及具体的措施；又如VTE的预防中，只建议机械预防，未具体推荐弹力袜或压缩泵。从实用性的角度来看，这种简单的陈述有助于增加对指南依从性与执行性。2016 SSC指南的另一个主要特点是基本延续了旧指南的主要推荐意见和框架，在指南的最主要的内容中，例如初始复苏、抗微生物治疗、液体管理、血管活性药物、机械通气以及营养治疗的核心意见方面都未做大的调整，更多的是对2012版指南中的每个推荐意见的优化，这与多年来重症医学"里程碑式"的大型临床研究较少，推荐关键性治疗意见有限有关。此外，2016 SSC指南中较少对新近出现的诸多新疗法进行导向性的推荐，例如早期活动、他汀、益生菌、ECMO、经鼻高流量吸氧等，尽管可以用"时间差"、"样本量不足"等因素来解释，但难免降低了指南本应具有的与时俱进的特质，同时也提示出指南编撰者的保守性意向。
相信随着脓毒症（Sepsis3.0）概念的奠定和普及，基于该新定义的国际、国内临床研究将很可能带来不同以往的成果，这将进一步丰富指南的内容，值得期待。最后，正如Dellinger的介绍[6]，指南是以典型而理想的重症患者为设定，而实际工作变化多端，不要按照指南僵化进行，要充分发挥医学的艺术性，如此才能令重症医学与患者最大程度的获益。
参考文献略
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