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肝硬化合并门静脉血栓的研究进展

医脉通肝脏科 2021-04-03 08:24:02


门静脉血栓(PVT)是肝硬化常见并发症之一,回顾了近几年肝硬化合并PVT的研究进展,认为PVT是多种因素共同作用的结果,血流动力学紊乱是PVT发生的重要基础,PVT的分类可根据血栓栓塞程度及受累门静脉分支分为不同种类,药物抗凝和介入治疗是目前常用的治疗手段,而PVT 的发生不会加重肝硬化患者病程的进展,但可能影响肝硬化患者行肝移植术的预后。


作者:四川大学华西医院消化内科   

王万琴,文茂瑶,凡小丽,沈 怡,杨晓雪,杨 丽


门静脉血栓(portal vein thrombosis,PVT)是指门静脉主干和(或)其分支部分或者完全血栓形成,是肝硬化的并发症之一。肝硬化患者合并急性PVT 形成时可表现为突发的剧烈腹痛、腹胀、恶心、呕吐等,而慢性PVT 可无明显临床症状。随着影像技术如彩色多普勒超声、CT、磁共振成像(MRT)的临床应用,越来越多无临床表现的慢性PVT 被发现。而PVT 的形成,对肝硬化患者病程进展、治疗手段选择及病死率的影响一直备受关注。同时,肝硬化合并PVT 患者治疗的指征及方案,目前并没有相关指南。因此,现就肝硬化患者PVT 的相关进展进行综述。


1、病因及危险因素


肝硬化患者发生PVT 可能是多种病因和危险因素导致的结果,血流动力学的改变、凝血机制异常、内镜及介入治疗、外科手术、基因的突变等均有可能参与PVT 的形成,而具体的病因及机制仍尚不明确。


肝硬化患者随着病情进展,门静脉压力逐渐增高,门静脉血液回流受阻是肝硬化患者PVT 形成的重要原因。肝硬化患者促凝系统与抗凝系统处于一个平衡状态,抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S 的缺乏可能是PVT 形成的危险因素,但也有学者认为,抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S在PVT 形成过程中的作用需要进一步验证。外科手术如脾切除术、门奇静脉断流及分流术以及经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)是肝硬化患者发生PVT 的危险因素。脾切除术后发生PVT 的几率明显高于未行脾切除术的肝硬化患者,可能与脾切除术后门静脉系统解剖结构改变,脾静脉残端血液湍流、瘀滞及血小板增高有关。内镜治疗如注射治疗以及食管静脉曲张套扎治疗也可能参与了PVT 的形成。此外,严重的肝损伤也可能是肝硬化患者发生PVT 的原因。肝硬化合并PVT 的患者较无血栓患者血小板水平明显降低,有学者认为可能是肝硬化时门静脉流速减慢,机体为了预防PVT 形成而维持的一种低血小板状态。


2 临床表现、分类及诊断


2.1 急性PVT 与慢性PVT 


根据PVT 形成的时间及临床表现,可将PVT分为急性和慢性。急性PVT是指患者发病时间≤60 d,并且不伴有门静脉海绵样变性。急性PVT 形成时可表现为剧烈的腹痛、腹胀、呕血、黑便、恶心、呕吐,严重时可继发败血症、休克等,尤其是累及肠系膜上静脉时。而慢性PVT 则是血栓形成时间> 60d,通常有门静脉高压表现,如食管胃底静脉曲张、腹水和脾大,或者伴有门静脉海绵样变性的形成。慢性PVT 患者常无明显的临床症状,通常是在腹部影像学检查时发现PVT,部分患者伴有门静脉海绵样变性的形成。然而实际工作中,并不能完全准确地区分急性PVT 和慢性PVT,尤其是肝硬化患者:(1)PVT 形成时若栓塞程度较轻时可无明显临床表现,在血栓的进一步延伸发展过程中表现出相应的临床表现,即血栓形成时间与出现临床症状时间不一致;(2)失代偿期肝硬化患者本身可有门静脉高压的表现,因此不能单纯借助于患者是否有门静脉高压来区分急性和慢性血栓;(3)部分患者可在PVT 形成的数天发展成为门静脉海绵样变性。因此,肝硬化PVT 分为急性和慢性有一定的局限性。


2.2 PVT 其他分类方式 


目前也存在多种PVT 的分类方式,Qi等对2010年前发表的PVT 分类方式进行了总结,发现血栓的分类主要与患者的临床表现及治疗方案有关,但至今并没有公认的PVT 分类方式。根据血栓的栓塞程度及受累的内脏血管进行分类,将PVT 分为以下4级:Ⅰ级是指血栓累及门静脉主干,管腔阻塞程度<50% ,伴或不伴轻微肠系膜上静脉血管受累;Ⅱ级是指血栓累及门静脉主干,管腔阻塞程度>50% ,伴或不伴轻微肠系膜上静脉血管受累;Ⅲ级是指血栓完全栓塞门静脉主干管腔,伴肠系膜上静脉近端受累,但远端通畅;Ⅳ级是指血栓完全栓塞门静脉主干管腔,伴肠系膜上静脉管腔全程栓塞。而Ma等研究发现,门静脉海绵样变性的发生与PVT 栓塞血管腔的程度密切相关,血栓完全栓塞管腔的患者更容易并发门静脉海绵样变性,并由此将PVT分为以下4类:Ⅰ类是指血栓部分栓塞血管腔不伴门静脉海绵样变性;Ⅱ类是指血栓部分栓塞血管腔伴门静脉海绵样变性;Ⅲ类是指血栓完全堵塞血管腔不伴门静脉海绵样变性;Ⅳ类是指血栓完全堵塞血管腔伴门静脉海绵样变性。患者是否表现出临床症状与血栓累及的内脏血管有关,尤其是累及肠系膜上静脉时常有明显的临床症状,而与是否形成门静脉海绵样变性无明显关联。


2.3 PVT 的影像学诊断 


PVT 的诊断主要依靠影像学检查,尤其是无临床症状的慢性PVT。超声检查具有无创、经济、有效等特点,是常用的检测方法,研究表明超声诊断PVT的准确性高达88%~98% ,其特异性和灵敏度均在60% ~100%之间,与操作者的经验有一定关系,是PVT 筛查的重要手段,PVT 形成时,门静脉及其属支直径增宽,管腔内可探及实性回声,多普勒超声可见血流信号充盈缺损或消失。但超声诊断具有一定局限性,在评估血栓堵塞血管腔的程度及血栓是否累及肠系膜上静脉时,CT 和MRT 较超声有更好的灵敏度,可高达95%。


3   治疗


目前国内外尚无针对肝硬化患者合并PVT 治疗的专家共识或指南。PVT 治疗的目的是达到血栓再通,以防治血栓的扩大或延伸以及预防门静脉高压并发症和血栓相关并发症的发生。


3.1 抗凝治疗 


肝硬化患者凝血功能的异常,主要是凝血酶原时间的延长以及出血倾向,加大了PVT 治疗的难度。研究表明,肝硬化合并PVT 患者予以抗凝治疗后并不会加重出血风险,并可改善患者血栓相关并发症的发生,认为肝硬化患者抗凝治疗是安全有效的。同时,抗凝治疗可使40%左右的PVT 达到再通。


抗凝药物治疗主要是低分子肝素和维生素K拮抗剂华法林。目前大量研究表明低分子肝素治疗肝硬化合并PVT 有较好的疗效。Cui等对低分子肝素抗凝治疗的用量进行研究,认为1 mg/kg(2次/d)与1.5 mg/kg(1次/d)对于血栓的治疗效果差异无统计学意义,但前者出血的风险明显低于后者。Chen等对66例肝硬化合并PVT 患者进行随访,治疗组共30例患者服用华法林,剂量为1.25 ~5 mg/d,平均用药时间为7.6个月,研究过程中根据患者国际标准化比值(INR)调整华法林剂量,维持患者INR为2.0~3.0,对照组未抗凝治疗,研究结果显示服用华法林的肝硬化患者血栓再通率明显高于对照组。肝硬化患者伴有肾功能不全时,则不建议使用低分子肝素,部分患者在长期服用华法林时依从性较差,不能定期检测INR,且也有学者认为肝硬化患者的INR不能很好地反映抗凝治疗的效果,因此肝硬化患者需要个体化地选择抗凝药物。


3.2 介入治疗 


TIPS目的是建立一个低阻力的门静脉流出道,降低门静脉压力,改善血流缓慢的状态,减轻门静脉高压引起的并发症,并且可恢复阻塞静脉的血流从而治疗PVT。在急性PVT 形成时,TIPS治疗可提高PVT 再通,降低门静脉压力,防治出血、腹水等并发症。研究发现,抗凝治疗并不会提高TIPS治疗肝硬化合并PVT 患者的血栓再通率,而既往研究认为TIPS术后应予以短期抗凝,因此肝硬化合并PVT 且行TIPS治疗术后的患者是否需要抗凝治疗,需要更多前瞻性研究进一步验证。TIPS治疗可诱发加重肝性脑病的发生,因此在选择TIPS治疗PVT 时需结合患者病情慎重选择。


4 PVT 的预后


众多学者对PVT 与肝硬化患者病程的进展和预后的关系进行了研究。Nery等对1243例肝硬化患者平均随访了47个月后认为,PVT 并不会加速肝硬化患者病程的进展。Berry等研究发现,PVT 并不会增加肝硬化患者的病死率。Qi等通过分析近年来PVT 对肝硬化患者生存率影响的研究认为,PVT并不影响肝硬化患者5d、6周、1年的病死率,但会影响患者3年的病死率,即PVT 不会影响肝硬化患者近期病死率,但会增加远期病死率。


而PVT 对于肝硬化患者肝移植的生存率的影响亦饱受争议。既往有研究证明,PVT 并不影响肝硬化患者肝移植术后的病死率,而Gao等对中国肝移植中心注册登记的患者进行分析认为,PVT 可能增加肝硬化患者行肝移植的手术难度,但并不会降低肝硬化患者肝移植术后的生存率,鉴于肝源的缺乏,并不推荐门静脉分级为4级的肝硬化患者作为优先候选人。但也有学者认为,PVT 会增加肝硬化患者肝移植术后的病死率。因此,在判断肝硬化合并PVT 患者是否行肝移植时,需要综合患者病情并慎重决定。


摘自:《临床肝胆病杂志》第32卷第7期