来源：British Medical Journal
作者：Spyridoula Maraka Kurt A Kennel
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美国每年约有1千万人骨质疏松，约200万人罹患骨质疏松性骨折，1996-2006这一时期，随着二磷酸盐在的广泛应用，美国髋部骨折的发病率明显下降。本文通过分析临床文献，着重讨论二磷酸盐预防和治疗骨质疏松的机理，效益和风险，以及临床二磷酸盐的使用管理，如何检测以及药物使用时间等。
二磷酸盐包括药物口服和静脉两种，吸收后会附着于骨组织，阻止破骨细胞。药物与骨的亲和力唑来膦酸＞阿仑膦酸钠＞伊班膦酸盐＞利塞膦酸盐，且药物停药后数年后仍有效。5mg唑来膦酸静脉给药后药效可维持5年，日常口服二磷酸盐药物最短可抑制破骨细胞3月以上。开始治疗后大约3-6月骨吸收与重建达到平衡后，最终结果会保留和增加骨量，6月后达到会降低骨折风险目的。目前没有不同二磷酸盐作用的比较研究，但Meta分析证实二磷酸盐临床效果确实。
1.胃肠道副作用：
包括食管刺激、吞咽困难和胃灼痛，阿仑膦酸钠会导致胃肠道上部症状的轻度增加，建议服用阿仑膦酸钠同时大量饮食，并保持直立，对于既往有胃肠道疾病病史及不能站立患者，建议不要使用口服二磷酸盐。
2.急性期反应：
经静脉使用二磷酸盐类药物后常出现一过性的轻度到中度炎性反应，包括发热、肌痛、关节痛、头痛。
3.低钙血症：
二磷酸盐通过抑制破骨细胞达到治疗骨质疏松的目的，这会轻度影响血钙水平。唑来膦酸会增加患者罹患低钙血症的风险，但85%的患者不需要额外的补钙治疗，患有维生素D缺乏症的患者罹患低钙血症的风险会明显升高，因此使用前需检测血清钙及维生素D水平。
4.肾毒性：
为避免药物对肾脏损伤，利塞膦酸和伊班膦酸禁用于肌酐清除率低于30ml/分/1.73m2患者，唑来膦酸和阿仑膦酸禁用于肌酐清除率低于35ml/分/1.73m2患者。口服二磷酸盐类药物无肾脏毒性反应发生。
5.下颌骨坏死：
为使用二磷酸盐的罕见并发症，大部分病人为癌症患者为预防癌症骨转移而使用大剂量二磷酸盐所致。口腔颌面外科手术和拔牙被认为是主要的危险因素，专家推荐使用口服二磷酸盐药物之前将口腔状态调整至最佳，口腔手术前后不适用二磷酸盐。
6.股骨非典型骨折：
股骨非典型骨折示是指位于转子下和干部之间的骨折，特征为骨折部位特殊、轻微或无明显外伤、横行或短斜性骨折、无骨折端碎块、内侧壁完全骨折。非典型股骨骨折可能与长期使用二磷酸盐有关。
7.抑制骨的形成和再吸收：
对骨形成的过度抑制是一个理论上存在但未被证实的假设。研究表明使用二磷酸盐造成的长期的骨形成和吸收抑制对于骨骼系统有不良的影响，骨骼微损伤累及使得骨骼变得易脆。
8.房颤:
临床使用二磷酸盐的患者确实有更高发生房颤的风险。但FDA并未发现使用二磷酸盐和发生房颤有明确的联系。
9.眼眶炎性综合症:
尽管这个并未为大多数人所知，但是二磷酸盐与葡萄膜炎、结膜炎、表层巩膜炎及巩膜炎均有联系，这可能是急性期反应的一部分。
10.肌肉骨骼问题
临床曾有使用二磷酸盐产生肌肉骨骼的剧烈疼痛的报道，但是并没有更进一步的数据证实这一报道。
开始治疗前，应通过完整的病史和体格检查对病人进行评估。一些代谢性骨病，例如：甲状旁腺机能亢进、骨软化和慢性肾性骨病可能与骨密度较低相关。在这些病例中，仅仅根据骨密度诊断骨质疏松并用二磷酸盐进行治疗可能是无效的、有害的。
开始服用二磷酸盐之前评估病人情况以及纠正低钙血症和维生素D缺乏是很有必要的。血肌酐也需要被检测来评估肾损伤。最后，为了防止下颌骨坏死，询问病人近期是否进行牙科有创操作并确保最佳的口腔健康状态。
随机试验表明二磷酸盐可以防止入选患者骨质疏松性骨折。数据显示了二磷酸盐仅仅对原有脊椎或髋部骨折以及髋部骨密度T分数小于等于-2.5的患者有利。
骨折风险评估工具在临床实践中被广泛应用于计算患者髋部和重要骨质疏松性骨折的十年发生率。但是，其具有一定局限性，该工具不针对年龄低于50的患者，而且对于曾经有骨质疏松治疗史的患者也未经过验证是否适用。
其他骨质疏松的患者也可以从二磷酸盐中获益，但是他们合并的其他复杂的身体条件并不完全适用，包括绝经前妇女、器官移植者以及患有废用性骨折的患者。对于这些人骨质疏松患者，证据支持使用二磷酸盐来改善骨密度，而不是一味减少骨折风险。
口服二磷酸盐
阿仑膦酸钠是经FDA批准的用于预防和治疗绝经后妇女骨质疏松、男性骨质疏松以及糖皮质激素应用所导致的骨质疏松。对于既往有脊椎骨折或者髋部骨折的病人，使用超过3年阿仑膦酸钠可以减少临床上脊椎骨折的年发生率以及髋部骨折年发生率。
静脉注射用二磷酸盐
对于不能耐受口服二磷酸盐以及难以依从服药要求的患者，静脉用二磷酸盐可以替代口服用药。注射用唑来膦酸被批准用于绝经后妇女骨质疏松的预防和治疗、男性骨质疏松的治疗、以及使用糖皮质激素至少12月预期可能导致的骨质疏松的预防和治疗。
像其他慢性无症状性疾病，药物治疗的依从性是一个难题。二磷酸盐依从性差可能限制对存在骨折风险妇女治疗的效果。研究显示，依从性差的患者发生骨折的风险增加。患者依从性差的原因主要包括经济困难、害怕药物不良反应、担心药物治疗效果以及个人权衡治疗需要的缺乏。最近的一项研究发现给药方案的简化、决策辅助工具、电子处方以及患者的教育可以帮助提高患者对骨质疏松药物的依从性。
骨密度
指南推荐二磷酸盐治疗的患者2年后应该进行临床以及骨密度的再次评估。身高减低、新发背部疼痛及治疗期间姿势改变的患者应该行脊椎成像检查。
骨转换标志物
研究表明当评估二磷酸盐效果及依从性时应监测骨转换标志物，但是数据不支持。开始治疗3-6个月时，骨转换标志物可以预测骨密度的反应。骨转换标志物的减少和单独的骨密度改变可以代表治疗反应。但是骨转换标志物基线以及实验室标志物的准确性和精确度差异较大。由于缺乏证据，常规测量骨转换标志物是不推荐的。
面对有限的证据，专家们最近对于治疗失败提出了标准，包括治疗期间发生2次及两次以上的骨折、骨再建标记物的连续测定没有被抗再吸收治疗抑制以及骨密度持续下降。如果骨密度的减少真实反映了治疗失败，那么临床医生可能考虑换用不同的药。
骨质疏松是一种慢性疾病，目前临床并无足够证据去决定应该停止或是继续治疗骨质疏松。开始骨质疏松治疗后权衡临床收益与风险的相关证据包括以下内容:
①年龄增长后的一系列改变（如肌容量减少，社交活动的减少，行为的改变等）；
②潜在疾病的病理变化，如体重、糖皮质激素应用等相关危险因素；
③继续治疗对骨折风险程度的影响；
④治疗的副作用。
停药最主要的问题在于哪些病人会增加不可接受的骨折风险，目前临床对于使用二磷酸盐治疗3-5年的病人，是否间歇停用二磷酸盐证据有限，临床应依据患者骨密度、骨转化因子及骨折风险因素具体评估，个体化决策。
二磷酸盐可有效降低骨质疏松患者骨折风险，是临床目前应用最广泛的抗骨折疏松药物，虽然二磷酸盐有非典型股骨骨折、下颌骨坏死等罕见的严重并发症，但相对患者骨质疏松性骨折的风险，使用二磷酸盐收益大于风险。目前没有临床证据证明某种二磷酸盐优于另一种同类药物。临床对于骨质疏松患者开始二磷酸盐治疗后的检测指标效用证据有限，同样，临床对于二磷酸盐药物使用时间、药物间歇期等证据有限，建议根据患者股骨颈骨密度等指标个体化决策。
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