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►卢煜明（来源：http://www.cuhk.edu.hk/）
导言：
2016年首届“未来科学大奖”生命科学奖花落香港中文大学教授卢煜明教授。这项由中国企业家创立和捐赠的科学大奖被誉为“中国的诺贝尔奖”，奖金高达100万美元。那么这项大奖为何颁发给卢煜明教授，他的科学发现背后有哪些故事？《科学春秋》特邀元码基因创始人田埂博士为大家解读卢煜明教授和他所发明的无创产前DNA检测技术，以及该技术背后的专利之争。
撰文 | 田埂
责编 | 王承志
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卢煜明何许人也？
卢煜明生于香港，于圣若瑟书院毕业后赴英国留学。1986年在英国剑桥大学取得文学士学位后，到牛津大学接受临床医学培训，1989年取得内外全科医学士学位，并分别于1994年及2001年在牛津大学取得哲学博士及医学博士学位。1997年卢煜明回到出生地香港，在香港中文大学医学院继续研究工作。卢煜明现为香港中文大学医学院李嘉诚医学讲座教授、化学病理学讲座教授、医学院副院长（研究）及李嘉诚健康科学研究所所长。
卢煜明最重要的发现是什么？
我们都知道绝大多数DNA位于细胞中，但不管是健康人还是病人，都有小部分DNA位于细胞外，称为游离DNA（cell-free DNA）。外周血中也存在游离DNA, 称为外周血循环DNA（Circulating DNA in plasma or serum）。
外周血中的游离DNA，目前的文献记录显示是20世纪40年代两位法国科学家Mandel和Metais最早发现的。
卢煜明最重大的研究成果是1997年发表于国际著名医学期刊《柳叶刀》（Lancet）上的《母亲血浆中胎儿核酸的探索》。他报道了在怀有男胎孕妇的外周血中检测到了Y染色体存在，从而证明了孕妇外周血中存在胎儿的游离DNA（cffDNA，cell free fetal DNA）。
这个科学发现听起来并不惊艳，但是实际上是一个非常重要的发现，为什么？因为在此以前，医生要检测胎儿的遗传物质，必须得通过羊水穿刺或者绒毛穿刺的方法，而这两种方法都是创伤性的方法，孕妇有流产的风险，感染的风险，胎儿有因为穿刺致畸和致残的风险，而这一发现之后，理论上可以通过检测游离在母体外周血的胎儿DNA来检测胎儿的遗传物质，从而实现无创零风险的遗传检测。
开创先河，并致力于临床应用
在发现母体外周血游离的胎儿DNA后，卢煜明开始了一系列将自己的科学发现应用于临床的探索。因为胎儿的游离DNA只占整个游离DNA的0.1%~5%，因此对检测技术的灵敏度要求非常高，为了突破检测灵敏度的问题，提高检测的准确性，卢煜明做了大量的努力。如果你关注这一领域则会发现，卢煜明几乎使用了当时可以找到的所有技术检测胎儿游离DNA。第一个利用数字PCR、核酸质谱以及一系列衍生技术检测胎儿游离DNA，并列第一个发表通过高通量测序技术检测cffDNA进行无创产前检测（Non-invasive Prenatal Testing，NIPT）。特别是最后一个研究，开创了号称千亿的NIPT市场。在每一个cffDNA的应用技术领域，卢煜明都申请了专利和广泛的专利保护范围，这些专利中相当大部分是与美国Sequenom公司合作，Sequenom公司负责临床应用的推广。
神奇的NIPT
目前人们提到NIPT，首先想到的是唐氏综合症的无创检测，目前的唐氏综合症无创检测全球已经做了超百万人份。实际上NIPT可以检测的不只是唐氏综合症，而是包括唐氏综合症在内的胎儿染色体非整倍性。最典型的是21、18、13三种染色体三倍性。唐氏综合症的发病率为1/600~1/800，据说我国每20分钟就会出生一例唐氏患儿。而传统的血清学筛查手段存在很高的假阳性和漏检率，而前文提到的金标准的羊水穿刺又是有创伤的方法。NIPT的神奇之处就在于可以通过几毫升外周血里面分离的胎儿游离DNA就可以实现这种检测，并且准确性可以达到99.99%。通过NIPT首先解决了原有筛查技术的缺陷，即高假阳性率，降低了做羊水穿刺的数量，避免了很多穿刺手术可能出现的问题，最重要的是安全性和可靠性都很高。
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NIPT（来源：http://www.multiplicom.com/）
在卢煜明发现的cffDNA的基础上，斯坦福大学的Stephen Quake教授发表研究论文，检测胎儿几乎所有的DNA，也就是可以检测几乎所有的遗传性疾病，甚至检测胎儿的所有基因。这也许就是NIPT的未来。
专利之争
伴随着NIPT在全球的推广，游离DNA检测的专利纠纷也甚嚣尘上。最初是Sequenom公司以另外一家NIPT公司Ariosa侵犯卢煜明的基础专利US6258540专利为由对其发起诉讼。作为回应，2012年2月，Ariosa、Natera、Verinata三家公司和斯坦福大学一起共同起诉了Sequenom公司，提出其技术与Sequenom的技术有所不同，不存在专利侵权行为。在诉讼期间，Verinata还进一步利用三份专利反诉Sequenom侵权，。此外， Ariosa对Sequenom的540专利提出专利无效。
2015年6月，，不属于专利法保护的客体而不具有可专利性。也就是说天然存在的cffDNA的科学发现并不能被专利。
Sequenom自此失去了这份卢煜明教授在无创产前领域中最基础的专利。Sequenom对此判决不服，但2015年12月，。。我们也将持续关注此案的进展。
结语
卢煜明开创的无创产前检测方法将会造福无数家庭。此外，他还将血浆游离DNA检测技术用于其它疾病，特别是癌症的诊断，并取得了丰硕的成果。比如，他在鼻咽癌病人血浆中检测与鼻咽癌关系密切的EB 病毒DNA，准确度高达95%。通过游离DNA甲基化检测来进行肿瘤组织溯源等等。这些技术将把对癌症等疾病的无创诊断带入分子层面的“精准”时代。可以说，卢煜明教授获得本次未来科学大奖是实至名归。
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