本文根据欧盟GMP缺陷报告数据库提供的官方证据，进行了汇总和分析。希望这些问题和缺陷，对于中国制药企业，也可以提供有益的警示和帮助。
2014年中，除了美国FDA对印度制药企业进行了频繁的检查，欧盟范围内各国药监局也根据自己的法规要求，对印度制药企业进行了大量检查。从目前披露的情况看，印度制药的GMP水准和质量体系运行情况，很令人担忧。
笔者根据欧盟GMP缺陷报告数据库提供的官方证据，进行了汇总和分析。希望这些问题和缺陷，对于中国制药企业，也可以提供有益的警示和帮助。
WOCKHARDT LIMITED
2013年9月18日进行现场检查，2014年第发出缺陷报告。
缺陷问题：
1个关键缺陷: QC部门的数据完整性有问题，有明显证据显示数据作假。产品年度审核中的很多产品稳定性数据结果是伪造的。既没有纸质记录，也没有电子记录支持这些数据。另外，HPLC电子数据显示未授权的修改，以及在报告的分析测试之前，没有报告的试运行。
有三个主要缺陷：
1.产品稳定性监控项目没有被维持以覆盖目前在市场上销售的产品。
2.QC部门的缺陷包括：记录缺失、分析方法缺少专属性、没有调查未知色谱峰和不符合情况。
3.物料低温储存方面的缺陷。在2014年重新对此地址进行了检查。公司的整改计划还在进行，符合性还没有达到令人满意的水平。
RENOWN PHARMACEUTICALS PVT. LTD.
2014年6月13日现场检查
缺陷问题：
这是EEA检查官第一次检查这个地址，这次检查和正在被 HPRA (Ireland)评估的产品上市许可有关。欧盟内部的批放行地点设在西班牙。
发现了几个关键缺陷和主要缺陷。大部分缺陷概括如下：
清洁维护没有很好进行，缺乏对清洁效果的有效监控和保持。清洁规程的验证不合适。 生产线清洁没有进行。
记录的完整性和准确性：一些记录是编造的或者修改的。和偏差记录以及调查相关的缺陷。缺乏确保分析数据完整性的体系。
PUNJAB CHEMICALS AND CROP CORPORATION LIMITED
2014年2月1日进行现场检查
缺陷问题：共发现30个缺陷，包括8个主要缺陷。
主要缺陷1、上次检查（2010年1月）后，公司承诺会更换4台生产设备，但后来决定只更换其中2台，另2台进行了修理，对该CAPA进行修订未进行风险评估或提供书面证明材料。
主要缺陷2、发现用于三甲氧苄二氨嘧啶粗品存贮的贮罐状态不能接受。
主要缺陷3、发现一个员工的一份培训文件最近被重新改写过。
主要缺陷4、批生产记录缺乏关于生产步骤和中控的详细记录。
主要缺陷5、三甲氧苄二氨嘧啶的留样记录本有篡改痕迹。
主要缺陷6、原料、中间体和成品的存贮被认为不符合GMP要求（例如，原料隔离、库房维护等）。
主要缺陷7、公司未为不同工艺的三甲氧苄二氨嘧啶建立不同产品代码。
主要缺陷8、主验证计划没有对验证方针、目的、验证方法的清楚描述。
IND-SWIFT LIMITED
2013年10月23日进行现场检查，2014年底发出缺陷报告。
缺陷问题：无法确认稳定性数据的有效性。长期稳定性和批检测中报告了几个伪造的不精确结果。发现电子数据和正式报告数据之间不符。所建立的确认数据准确性和完整性的程序失效，公司对此未进行正式调查。公司承诺对所涉数据完整性进行说明，启动大范围的质量关键数据审核。另外发现工艺验证数据和放行数据相互不符合。公司在与发证药监当局就数据审核事宜持续沟通时，未能发现所有产品的数据完整性问题。对此不符合未给出令人满意的解释。
Smruthi Organics Limited
2013年10月16日进行现场检查
缺陷问题：共发现29个缺陷，包括2个关键和4个主要缺陷。
关键1：在不同部门发现伪造篡改记录和数据。
关键2：在上次检查中，提出一些CAPA，其解释令人不满意。
主要1：中控TLC方法测得一个OOS结果，被分析人员认为是符合要求的。
主要2：工艺验证文件形式不能接受。
主要3：发现公司对设备再确认的GMP要求方法和理解不充分。
主要4：QC化验室没有药典分析方法确认的原始数据。
WOCKHARDT LIMITED
2013年11月15日现场检查，2014年发出缺陷报告
缺陷问题：
1.一个关键缺陷，关于GMP记录的数据完整性，人员不在场时却有该员工的数据输入，看到文件记录并非在同时完成，而显示却是在同时完成。
2. 第二个关键缺陷，关于潜在产品污染，包括在产品附近使用了不适当的物料，例如，离心机人孔处采用石棉包覆PTFE密封
3.一个主要缺陷，关于设备和设施、维护、设计和确认。例子包括，压差不适当，与原始设计不一致，该变更未通过变更控制程序。清洁验证耐用性不够，不能确认清洁操作和维护问题，例如未能检查衬塑料搪玻璃反应釜完整性，特别是之后的维护。
Ranbaxy Laboratories Limited
2014年6月27日进行现场检查
缺陷问题：
1.培养基灌装失败的调查不能令人满意。
2.还有如下缺陷：洁净室设计和运行、制备控制（包括灭菌）、无菌灌装的控制方面。
SRI KRISHNA Pharmaceuticals Ltd.
2014年12月4日进行现场检查
缺陷问题：检查期间共发现10个重大缺陷。主要关注的有：
1.药品未能符合质量控制标准，但没有拒收。特别是：1）化验员日常使用计算机管理员权限来设定控制时间和日期，通过倒置日期来覆盖之前采集的不合格和/或非预期样品结果，一直重复该做法直到样品检测通过和/或获得想要的结果；2）化验员日常都在正式/报告检测操作前进行样品溶液“试针”进样。这些试分析并没有样品制备记录，这些试针结果没有进行报告，且发现与后续的报告结果有显著差异；3）化验员日常都在正式/报告检测操作前进行样品溶液“试针”进样，所得的原始数据图谱文件被发现经常是被删除了，无法获取来做审核；4）化验员删除不想要的和/或不合格结果（整个样品序列），重新检测样品直到获得想要的结果。
2. 没有遵守已建立的化验室控制机制。使用了电子记录，但并不符合系统验证要求，不能保证其值得信任，及可靠和等同于纸质记录。
3.质量协议缺失或很差。
4.书面生产和工艺控制程序没有在进行时被记录。特别是，在对生产设施现场检查的过程中发现，由质量部门发放的不同产品的受控批生产记录被撕毁和丢弃的太多，无法计数（TNTC）。5本批生产记录被拿来与存档的生产记录进行比较，确认选来审核的这5本没有根据SOP QA/SOP/DOC/001的要求再次发放。值得注意的是，在后续的调查中，还发现母版批记录（版本号为0）被大多数质量和生产部门的负责人倒签日期。在检查期间，上述倒签日期的人员确认了该情况。
MEDREICH LIMITED – UNIT V
2014年5月16日进行现场检查
缺陷问题：检查期间共发现58项缺陷。本次检查为2013年1月28日至2月1日检查的跟踪检查。1个缺陷是关于数据造假，被列为“关键”。29个缺陷被定为“重大”，其中，5个是关于质量管理水平太低（偏差管理系统不充分，没有全部的记录，没有分类，没有彻底的调查）；3个是关于人员（对临时员工特别是质量关键操作如目视检查岗位的员工，没有正式的原则）；5个是关于设备维保（除热源的）隧道和灌装用RABS、无菌起始物料取样用LAF）
4个是关于文件记录（文件记录管理和数据完整性情况无法证明所记录的行动是真的；9个是关于生产（无菌和非无菌产品），包括交叉污染的风险，目视检查过程操作很差、中控检查操作很差（瓶重、片重和硬胶囊）、破瓶处理很差。
根据上表，我们可以看出，印度制药企业的缺陷问题，主要集中于如下方面：
1、质量体系缺乏或者运行水平不能令人满意，导致产品质量控制失范，质量水准堪忧。
2、实验室管理混乱，数据真实性和完整性难以令人相信，导致对其质量体系也产生怀疑。
3、设备和设施的清洁和维护不利，既容易污染在线产品，也让检查人员对企业的管理水平产生怀疑。
4、对于过去检查的问题整改态度不端正，认识不深刻。在欧盟检查缺陷报告中，多次提到既往问题没有得到彻底纠正的情况，说明印度制药企业对产品质量的意识是不能令人放心的。
上述问题，在中国制药企业内部，也或多或少的存在，希望中国制药企业引以为戒，有则改之，无则加勉，努力发展中国的制药事业。
在2015年的FDA 行业指南计划中，FDA专门列出一个指南的起草计划，就是《CGMP Data Integrity Questions and Answers》。从这一点也可以看到，在2015年中，欧盟和美国检查团队，还会将精力集中于实验室数据的真实性方面，希望相关企业早作准备。
作者：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和并购项目的风险管理工作。
转自CPHI
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