首都医科大学宣武医院疼痛科 公维义（综述） 倪家骧（审校）
摘要 整合了磁共振成像和聚焦超声的磁共振引导聚焦超声手术系统Magnetic Resonance guided Focused Ultrasound Surgery, MRgFUS），可利用磁共振成像的诊断定位、引导治疗和监测功能，及聚焦超声的无创毁损和调理作用，用于相关疾病的治疗。MRgFUS已成功用于子宫肌瘤、乳腺肿瘤和骨转移肿瘤的治疗。本文就MRgFUS在肿瘤治疗封面做一个简要综述。
关键词 磁共振成像 聚焦超声 肿瘤 子宫肌瘤 乳腺
2012中国肿瘤登记年报显示，50岁以上人群肿瘤发病率大幅上升，占全部患者的80%以上，在80-85岁时达到高峰[1]。2015年公布的全球癌症统计数据也显示，仅在2012年就有1410万新发癌症患者[2]。目前，手术是最为主要的治疗方法，但手术的有创性也是其最大的缺点，特别是对于只需要减少瘤体和减轻症状的良性肿瘤。另外，对已经广泛性转移和体质差的患者，特别是高龄和有其他禁忌症的患者，手术已经不是首选治疗方法。化学治疗、放射线治疗、靶向治疗和免疫疗法等做为辅助治疗方法，也各有优势和弊端。
磁共振引导聚焦超声治疗系统（Magnetic Resonance guided Focused Ultrasound Surgery, MRgFUS）整合了磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）和相控阵超声（Phased Array Ultrasound, PAUS）技术，利用MRI进行靶点定位、制定治疗方案、闭环热量监测和能量控制指导治疗[3,4]，聚焦超声（Focused Ultrasound, FUS）则聚集超声能量作用于靶点产生相关生物学效应，不仅可以利用热消融温度毁损靶组织[5]，而且消融下温度还可能辅助放射治疗[6]和化学治疗[7]，促进药物的靶向传递[8]。目前，已有ExAblate O.R.工作站和ExAblate Neuro工作站[9]在临床应用，近来又出现专门治疗乳腺肿瘤的MRgFUS工作站[10]。本文对目前MRgFUS肿瘤治疗现状和进展进行综述，为临床医师提供相关信息。
一、子宫肌瘤
子宫肌瘤是女性最常见的良性肿瘤，发病率为25-50%，约50%的患者会出现临床症状，包括出血和疼痛等。子宫肌瘤是首个被批准的MRgFUS临床适应症，已经有数千例子宫肌瘤患者接受了MRgFUS治疗[11]。2003年，Tempany 等[12]对MRgFUS治疗子宫肌瘤进行了可行性研究，9个靶点中6个获得了全剂量超声处理，MR测温（T-Map）图像显示所有瘤体均获得了成功治疗，MR显示所有瘤体均发生局部坏死性毁损，肿瘤明显减小，其中5例患者得到病理学确认，患者症状也得到明显改善。随后，对MRgFUS治疗子宫肌瘤的安全性和有效性研究显示，76%的患者完成了全程治疗，病理学检查也证明了MRgFUS的有效性，没有严重并发症[13]。虽然MRgFUS治疗后6个月瘤体体积仅减少13.5%[14]，但大部分患者的症状得到明显改善[14,15]。Gorny等[16]的回顾性分析了MRgFUS的治疗效果，术后3，6和12个月时的治疗有效率分别为86%、93%和88%，但有7.4%的患者求助了其他治疗。范融等[17]也证明，MRgFUS治疗后6和12个月时子宫和瘤体均明显减小，症状严重程度明显减轻，贫血状态得到明显改善，但有部分患者（3/23）进行了2次治疗，部分患者（4/23）因效果不满意进行了手术治疗。为期3年的长期有效性研究证实，MRgFUS治疗后症状严重性评分降低47.8%，生活质量改善39.8%，瘤体减少32%，没有严重并发症发生[18]。虽然5年内的再手术率高达60%[19,20]，但再次治疗仍然可以获得长期的治疗效果[19]。一项收集了38篇文献大约2500名患者的荟萃分析得出结论，MRgFUS可有效减轻患者症状和降低瘤体体积，而治疗经验的增加和设备的不断改善均可提高治疗效果[11]。
不断改善治疗方案也可以提高MRgFUS对子宫肌瘤的治疗效果。一个多中心的前瞻性研究比较了MRgFUS常规治疗方案（治疗体积小于瘤体33%，单个瘤体的治疗体积为100cm3，多个瘤体的治疗总体积150cm3，治疗时间120min）和改良治疗方案（治疗体积小于瘤体50%，若为粘膜下瘤体则小于33%，治疗总体积150cm3，治疗时间180min），结果显示常规治疗方案在术后6月和12月时症状得到明显改善的患者占74%和78%，而改良治疗方案则为88%和91%；改良治疗方案在治疗后3个月的症状改善明显优于常规治疗方案，非灌注瘤体容积（25.79 +/- 21.8%）也明显高于常规治疗方案（16.65+/- 16.1%）[21]。另外，MRgFUS消融瘤体责任血管显示了更好的治疗效果，对3个肌瘤的预计消融容积分别为45、40和82ml，而术后实际非灌注容积为195，92和190ml，分别占总瘤体的84、68和86%。术后6个月时瘤体降低31-59%[22]。
与经腹全子宫切除术比较，MRgFUS术后6个月时有4%的治疗失败率，两种治疗方法均可有效的改善患者的临床症状[23]。与子宫动脉栓塞术比较，MRgFUS的治疗效果较差，再次治疗的风险也更高[20,24]。但MRgFUS具有显而易见的优势就是无创、无失血、恢复迅速、可重复和无需住院等，术后鲜有严重并发症[11]。而且MRgFUS治疗后患者仍然可以安全的进行妊娠[25-27]，甚至经过2次治疗的患者仍可以自然受孕和分娩[28]。对51例育龄子宫肌瘤患者的追踪调查显示，MRgFUS治疗后，41%的患者正常生育，28%的患者流产，11%患者选择性终止妊娠，另20%的患者正在妊娠并超过20周[29]。
MRgFUS治疗子宫肌瘤的常见并发症主要是与体位和超声治疗有关的副作用，包括皮肤红斑、腹部疼痛、下肢酸胀或麻木感和位置相关性背痛等，但程度较轻且短期内自行消失[21]。并发症发生率为13.1%[16]，但随着治疗经验的增加和设备的改善，并发症也降低到3.9%[19]。仅有3篇文献报道了严重并发症，1例中度腿痛[21]和1例深静脉血栓[16]，以及皮肤烧灼、肌瘤破溃和持久的神经损伤各1例[19]，但均可逐渐痊愈。局部皮肤有瘢痕的患者应用MRgFUS治疗时，发生皮肤烧伤的风险增加。应用顺磁性氧化铁标记瘢痕皮肤[30]和瘢痕贴[17]可有效规避瘢痕的影响，而且治疗效果相当，没有肤烧灼、溃疡或红肿等现象。
二、骨肿瘤及相关性疼痛
对骨肿瘤的治疗目的即为缓解肿瘤引起的相关症状和肿瘤的控制。不能放射治疗的癌症骨转移疼痛是另一项美国FDA批准的适应症，而欧盟和俄罗斯则批准了在多发性骨髓瘤和骨瘤的控制，以及原发或继发良、恶性骨肿瘤疼痛的治疗[31]。由于骨骼对声能的吸收几乎是软组织的50倍，因此，临床可以有效的利用FUS而升高骨骼温度，不仅抑制破骨细胞的活性，降低瘤体体积[32-34]。而且产生热相关性骨膜去神经化，减轻肿瘤机械刺激引起的疼痛[32,35]，甚至促进新骨形成而减弱神经末梢的致敏作用[32-34]。
Napoli 等首先证实了MRgFUS治疗骨样骨瘤的有效性[36]。随后，Geiger等开展的多中心研究进一步明确MRgFUS治疗骨样骨瘤的成功率达到了90%，并有效控制了患者的疼痛症状[37]。另外，多个对癌症骨转移疼痛的研究也证实，MRgFUS可以获得长期的镇痛效果，提高患者生活治疗，并有效降低患者阿片类药物的应用量[35,38-40]。一项由4个国家17个中心最终完成了147例对照研究显示，术后3个月时MRgFUS治疗有效率（64.3%）明显高于对照组（20%），NRS评分降低程度（3.6+/-3.1分）也明显高于对照组（0.7+/-2.4分）[41]。在2015年，一个以证据为基础的国际专家共识推荐MRgFUS用于骨转移疼痛的治疗[42]。
虽然，MRgFUS可有效控制骨肿瘤及其相关性疼痛，但对其治疗后的骨骼病理学的研究发现，6周时骨骼生物力学降低30%，12周时降低20-25%，治疗2周后骨单位从0.58x103mm 降低到0.16x103mm[43]。因此，MRgUFS治疗后应注意骨折的发生风险。另外，MRgFUS副作用发生率为45.4%，主要是超声处理和治疗体位相关疼痛，以及治疗相关性疲劳和皮肤麻木等，其中60.3%在治疗当天即消失[41]。罕有严重并发症报道，目前仅Joo B 等[32]报道了1例坐骨神经损伤相关性腿痛。
三、颅内肿瘤
根据超声的物理特性，颅骨可明显损耗超声能量，而妨碍颅内疾患的超声诊断和治疗。近年，随着技术的进步，已经成功将特殊设计全脑覆盖式相控阵经颅MRgFUS（Transcranial MRI-guided focused ultrasound，TcMRgFUS）商业化。TcMRgFUS基于颅骨厚度和特点，通过调节相控束，将剩余能量聚焦，从而解决了颅骨对能量的损耗[44-47]。在新鲜尸体头颅的准确性研究显示，TcMRgFUS作用靶点左右轴线准确度为0.4+/-1 mm，腹背轴线为0.7+/-1.2 mm，头尾轴线为0.5+/-2.4 mm [48]。
颅内肿瘤包括原发和继发的良恶性肿瘤。对于边界清晰的良性和转移性颅内肿瘤，以及特殊部位良性肿瘤（如脑干肿瘤），TcMRgFUS可以提供准确、即时温控和逐步地凝固靠近重要解剖结构的肿瘤。对于恶性肿瘤，TcMRgFUS的热消融作用和开放血脑屏障作用恰恰克服了恶性肿瘤的浸润特点和血脑屏障对化疗药物的阻碍，表现为无创轨迹，是理想的颅内疾病的治疗方法。但目前，仅有两篇TcMRgFUS 治疗颅内肿瘤的文献。2010年，McDannold等[49]报道TcMRgFUS治疗神经胶质瘤初步经验。最初3例患者治疗时靶点温度均有明显升高，但未达到热凝固和持久性消融的目的。随后，他们将相控超声束增加一倍，频率从650kHz降低到230kHz，并升高了能量输出。第4例患者的肿瘤被成功消融，但术后5天由于患者并存的凝血性疾病而引起颅内出血导致死亡。Coluccia等[50]应用650kHz的TcMRgFUS治疗一位65岁复发胶质瘤患者，对靶点进行了25次超声处理，其中17此达到了凝固温度（55-65℃），术后5和21天的磁共振图像证实了肿瘤热消融区域。以上两项临床研究均进一步明确了TcMRgFUS治疗颅内肿瘤的可行性。动物（大鼠）研究显示，消融下温度超声处理可明显促进抗肿瘤药物（赫赛汀）在大脑内的靶向传递，从1032ng/g升高到1504和3257ng/g[7]。Treat等[51]研究了TcMRgFUS对抗肿瘤药物（多柔比星脂质体）的抗肿瘤效应，结果显示TcMRgFUS和多柔比星脂质体联合治疗可抑制胶质瘤生长，大鼠的生存时间明显长于单纯多柔比星脂质体治疗组。从而证实了TcMRgFUS的药物靶向传递治疗脑肿瘤的作用。
四、乳腺肿瘤
对女性的重要程度是不言而喻的，不但在生理层面，而且在心理层面，但乳腺肿瘤确是女性发病率最高的肿瘤[1,2]。对于良性肿瘤，由于其边界清晰，而且没有侵入正常的功能组织，特别适合MRgFUS进行治疗，不但可以有效降低瘤体体积，而且其无创和可重复治疗特点，对女性的心理影响最低。2001年，Hynynen等[52]对11例乳腺纤维瘤患者进行了MRgFUS治疗的可行性研究，其中8例获得了完全或部分消融，另外3例没有获得有效的治疗，推测可能与能量不足或患者移动有关，证明了MRgFUS治疗乳腺纤维瘤的可行性。
对于乳腺恶性肿瘤，与侵袭性手术一样，MRgFUS可以破坏肿瘤或仅做局部肿块消融。多数乳腺癌有高分辨率的增强MRI表现，由于乳腺没有骨骼、气体和复杂的解剖结构，在技术上，MRgFUS治疗乳腺癌是简单的。而且没有创口和随后的放疗对外观的破坏，必定有益于女性患者的心理。Gianfelice等[53]对12例乳腺癌患者进行了初步研究，并在MRgFUS治疗后切除肿块进行病理学分析坏死体积和残存肿瘤。9例患者平均95.6%的肿瘤在靶区内，88.3%的癌组织坏死，分析认为没有完全毁损与热剂量不足有关。他们进一步研究了24名乳腺癌的治疗效果，经1到2次MRgFUS治疗后，79%（19/24）患者肿瘤活检为阴性[54]，应用动态增强磁共振可有效评估MRgFUS消融治疗后的治疗效果[55]。Furusawa等[56]对30例乳腺癌患者治疗后进行的病理学评估显示，93.3%（28/30）患者的肿瘤完全在MRgFUS治疗范围内，其余两名患者在治疗范围内的肿瘤分别为98%和95%。而53.5%（15/28）的患者消融后肿瘤完全坏死，仅有10.7%（3/28）的肿瘤坏死范围小于95%。因此，作者认为MRgFUS非常有希望替代乳腺病灶切除术。随后，他们对21例乳腺癌患者MRgFUS治疗后进行了平均14（3-26）个月的临床观察，仅1例患者再患粘液癌，其余20例没有复发的MRI表现，但需要更长期的观察[57]。
初步研究已经验证了MRgFUS治疗乳腺肿瘤的可行性，Merckel等[10]又设计了专门用于乳腺治疗的MRgFUS工作平台，这种专用设备更有利于满足临床治疗乳腺肿瘤的需求。在山羊乳腺模型的研究显示，特殊设计用于治疗乳腺肿瘤的MRgFUS有效毁损范围是0.4-3.6cm3，与热剂量存在良好的相关性，在超声传播方向的毁损更大[58]。目前，MRgFUS治疗乳腺肿瘤的并发症极少，仅有皮肤烧灼伤和治疗后患处的皮肤凹陷[54,57]。鉴于MRgFUS的治疗优势和对女性的生理及心理学影响，MRgFUS治疗乳腺疾病应有巨大的应用前景。
五、前列腺肿瘤
2011年，Cheng等[59]在欧洲放射年会上首先报道了他们应用MRgFUS治疗18例低恶性度前列腺癌，术后1个月时MRI证实了治疗效果。随后，Lindner等[60]报道了一例前列腺癌经MRgFUS局灶消融治疗后，患者很快恢复到正常生活，1个月后的MRI检查再次确认了治疗效果。2013年，Napoli等[61]对5例前列腺癌患者进行了MRgFUS消融治疗，然后行根治性前列腺切除术进行病理学确认，所有患者消融区域内没有残存肿瘤，2例患者在消融区域外发现肿瘤，但术前MRI并没有发现这些肿瘤的存在，从而证实MRgFUS治疗局灶性前列腺癌的可行性。多个动物实验也证实了MRgFUS对前列腺的作用。应用6-18分钟的MRgFUS作用于动物（犬）的前列腺，MRI和后期的病理学研究显示热消融区发生了明显的坏死，且31天后坏死囊性区被明显吸收[62]。联合多西紫杉醇、低温MRgFUS和放射治疗对小鼠前列腺癌的治疗效果研究显示，注射多西紫杉醇后行低温MRgFUS，再行放射治疗可最大程度抑制肿瘤生长，改善了单一方法治疗前列腺癌的效果[63]。Partanen等[64]在动物（犬）验证了术中各种测量方法与术后病理学分析的相关性，结果显示应用累积热剂量测量的消融容积与病理学分析、术后增强和弥散加权MRI与病理学分析，及累积热剂量测量与术后增强MRI有良好的相关性，从而证实了这些测量技术在MRgFUS治疗前列腺疾病的可行性。
六、腹部脏器
对于腹部器官，要求MRgFUS跟踪并有效治疗随呼吸移动的靶点。Celicanin等[65]应用平行于器官运动主轴MR导航获得了即时的跟踪信息，可以对MR测温进行前瞻性运动校正，还可锁定靶点，MRgFUS经过动物（羊）肋间成功锁定了肝脏，从而证明了该技术的可行性。Ross等[66]应用跟踪技术跟踪靶点附近明显的标志如血管而解决器官移动问题。虽然数个动物（猪、羊和犬）实验已经证实了MRgFUS治疗肝脏疾病的可行性和安全性[67-70]，但目前仅有2篇病例报道[71,72]。Anzidei等[71]对1例肝癌和2例胰腺癌进行了MRgFUS治疗，肝细胞癌治疗后无灌注瘤体为100%，而3和6个月时则为85%，肝移植后的病理检查几乎没有发现局部复发肿瘤。2例胰腺癌治疗后无灌注瘤体为85%，3和6个月分别为70%和80%左右，疼痛严重程度也从7分降到3分。他们进一步对7例晚期胰腺癌患者在全麻下控制呼吸行MRgFUS治疗，其中6例患者成功完成了治疗，患者疼痛评分从7分降到3分。术后对其中6例成功治疗的患者行MRI检查显示，5例在消融区域内没有肿瘤生长，1例仅有微小的生长[72]。
综上所述，MRgFUS做为一项非侵袭性的治疗手段，具有无创、定位准确、即时监测、可控性和可重复性等特点。其消融温度已成功用于子宫肌瘤和骨肿瘤的治疗，小样本研究也证明MRgFUS在颅内肿瘤、乳腺、前列腺、肝脏和胰腺肿瘤的治疗效果。而且，其消融下温度也在肿瘤药物的靶向治疗方面有潜在的应用前景。目前，在肿瘤治疗方面，欧盟、美国和俄罗斯批准了MRgFUS治疗子宫肌瘤和骨转移肿瘤，中国则仅批准了用于子宫肌瘤的治疗。但在将来，随着相关工业技术的日臻完善和临床研究的不断证实，MRgFUS的适应症必将不断扩大并被证实，有望替代和/或联合现存的一些侵袭性外科技术、化学治疗和放射治疗等，而更有助于肿瘤相关性疾病的治疗。
杂志更多精彩内容请发邮件至 paincxy@263.com 免费索取，也可点击下方“阅读原文”获取。
欢迎加入中国疼痛康复联盟及北京疼痛联盟。联盟网站：中国疼痛联盟网站（http://www.paincxy.com）。
若您对我们的内容感兴趣，请关注我们的公众号，了解更多疼痛康复诊疗知识。
关注方式：
长按下方二维码，点击“识别图中二维码”即可关注。
