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为了反映ICH Q9中规定的质量风险管理的重要性（2）ISPE编制了基准指南《基于风险的药品生产》（Risk-MaPP）（1）用科学的基于风险的方法来保持产品质量和操作人员安全。代表美国、欧盟和日本大量制药企业的有经验的专家共同合作编制了基于风险的药品生产指南。该指南的内容由FDA审核并对前几节进行了认可。
ISPE日本分会COP已经被委托从开始就开发和实施Risk-MaPP。
在此文中，基于Risk-MaPP的风险评估的某些例子提供用来预防固体制剂生产厂房的交叉污染并在附件中进行了总结。
在Risk-MaPP中表明的交叉污染的四种途径按照重要性顺序列在下面：
因为GMP指南提供了预防交叉污染的建议，当实施风险评估时，可以合理地留下对现有GMP和清洁验证活动的混淆和残留相关问题。在大多数现有生产中，归因于机械转移和空气传播交叉污染的对策都已经基于对非产品直接接触的表面比如容器、地面、墙、走廊和装置的目视检查。当生产高活性产品（相对于一般产品）时，通过目视检查就是不够的因为机械和空气途径转移的可看见的数量已经超过了非产品接触表面的可接受限度。于是这儿的风险评估要主要集中在高活性产品的非产品接触表面的机械转移和空气传播上并假定此物料通过合理的途径转移至在同样区域生产的另一产品中。
风险管理工具
在ICH Q9介绍的工具中，再此采用FMEA。如ICH Q9介绍的一样，FMEA有助于人们通过用相对分数对风险和对策分出优先级别来建立成本效益好的对策。
对工艺使用FMEA做风险评价
在使用FMEA进行风险评估前需要建立评分规则，举例如下：
评价单元：生产系统的典型部分包括工艺设备、建筑和HVAC系统；
潜在失效模式：在此使用交叉污染中的四种途径中的机械转移和空气传播作为可能导致暴露的潜在失效模式。（其他两种是上面讨论的混淆和残留）
失效的潜在影响：患者暴露和假定的不良反应。
严重性：用ADE和暴露途径的矩阵（表A）来为患者和/或操作人员暴露的影响的程度评分。
表A：严重性分数（举例）
危害水平 | 暴露途径 |
可接受的每日暴露量（ADE） | 机械转移 | 空气传播 |
>10mg/天 | 1 | 1 |
1-10mg/天 | 3 | 1 |
01-1mg/天
| 5 | 3 |
<10微克/天 | 7 | 5 |
严重性的值的定义： 10：对患者或员工有伤害； 7：引起客户极度不满意； 5：可能会导致投诉的事情； 3：微小的麻烦没有损失； 1：可忽略的和不影响性能。 |
表B过程可能性的评分实例
操作性质 | 开发式工艺 | 密闭工艺 |
气溶胶/残留物的数量 | 长期 | 短期1 |
产品接触部件大于ADE或清洁限度 | 10 | 7 | 1 |
产品接触部件不大于ADE或清洁限度 | 1 | 1 | 1 |
非产品接触部件不大于ADE或清洁限度2 | 1 | 1 | 1 |
注释： 短期意味着少于几秒钟。评分表基于基准指南《化学原料药（第二版）》推荐的风险评估表； 在表B中，非产品接触部件不大于清洁限度的评分没有规定。当密闭系统运行良好时，上述的实例可以不用考虑。
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表C：可检测性的评分举例
失效分级 | 自动化检测 | 手工检测 |
可通过检测到失效的根本原因来预测失效 | 1 | 3 |
可以检测失效（无法预测） | 5 | 7 |
无法检测到失效 | 10 | 10 |
FMEA评价的例子
在本文中，讨论了以下两个基于Risk-MaPP的风险评估的案例研究：
案例研究1：称量过程
抗肿瘤剂的物料的称量在图1中的称量隔离器中进行。隔离器的里面保持负压。空气通过高效过滤器从工艺房间进入隔离器并在排气点安装双重高效过滤器。所以必须的设备和密封的物料容器都通过传递窗转移至隔离器。在隔离器中实施预定的称量程序后，称量的物料通过分离式蝶阀（SBV）投入称量容器中。容器内剩余的物料通过快速传递端口装入容器并储存。在隔离器的任何废弃物是通过袋出点密闭在塑料袋中，并用安全转换系统移除和焚化处理。当完成了一系列工艺操作时，隔离器内部需要通过手套用喷射枪喷射水来手工清洁。
图1.称量隔离器的图示
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案例研究2：压片过程
典型的图2中的旋转式压片机在第二个案例研究用作例子。选择这个案例的原因是因为这样的压片机适用于大规模生产并容易自动化。通过这个机器生产的每个产品的称量变量趋向于很小。而且这种机器会密闭产生的粉尘且容易处理。用此机器有许多好处。带旋转系统的压片机由几个金属冲头和模具（上冲头、下冲头和模具）附带着一个水平转盘构成。转盘由马达带着转动，当转过360°时，以下系列程序连续执行：1.粉末填装—原料粉末被定量地填充到凹槽处；2.压片成型—通过压片机转动上冲头和下冲头转动完成压片和成型。3.产品出料。
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图2：压片机的图示
物料通过装置的顶部使用供料容器加入，片剂产品密闭在产品容器中。在实施任何风险降低措施前，这些容器要安装分离式蝶阀来确保密闭。在这个场景中，压片机自身没有什么装置预测风险，比如在机器内部有装置检测压力。
对抗肿瘤产品的生产来说，从GMP角度要考虑用交叉污染的风险降低措施来确保使用该药品患者的安全。
在药品生产过程中发生的风险的FMEA评价的例子列举在风险表格中（表D和表E）。
建议
在本文中，引入了GMP（质量）关注的交叉污染相关的风险评估的方法，尤其仅仅是空气传播和机械转移模式，它的模拟应用涉及到在Risk-MaPP，附录14中的“应用实例”。
当用FMEA方法的这种风险评估方法执行时，可以识别某些问题。比如：
在FMEA中，结果用在失效可能发生的地点或优先的区域的风险优先级值（RPN）来代表。
RPN用严重性、可能性和可检测性相乘计算出来。当获取不满意的RPN数值时，风险降低措施的区域需要通过检查这三个分数来研究比如RPN的要素。
ADE在评估中是一个重要的参数，特别是在确定我们定义中的严重性分值时。由于ADE是科学上开发的值这一事实，严重性分数可以帮助增加定量的意义。通过不同毒理学家建立的ADE值应该足够接近不会导致不同严重性分数或可能需要或实施的控制措施。
始终与用在风险评估中的暴露途径一致的使用应用于标准表面积（如100cm2）的ADE的确认数据需要收集用来评估作为FMEA结果实施的风险降低措施对于控制对患者的风险是否足够。
为了在FMEA上判断，要寻找状态是否令人满意，这涉及到预先规定的满意的RPN分数或范围。令人满意的分值应该由高层管理者制定，即使它变得不合适也不应该改变，需要调节来反映某些数量项目的结果。
此文章仅仅涵盖了使用FMEA仅限于GMP考虑的风险评估。工业卫生（IH）关注的哪些也可以实施。这些案例非常清晰地证明了FMEA对工艺和厂房设施实施风险评估非常有用。因此建立了真实场景中应用FMEA的项目，现在已经在研究。从研究中得到的结果将在未来以报告形式发表。
参考文献
ISPE Baseline PharmaceuticalEngineering Guide: Volume 7 – Risk-Based Manufacture of Pharmaceutical Products(Risk-MaPP), International Society for Phar-maceutical Engineering (ISPE),First Edition, Septem-ber, 2010, www.ispe.org.
ICH Harmonised Tripartite Guideline, Quality Risk Management, Q9, Step 4version, 9 November 2005, www.ich.org.
Takahashi, H., and Nakamura, S., “CaseStudy: Risk-Based Approach to Containment and Control for Potent/HazardousCompounds,” Pharmaceutical Engineering, November/December 2009, OnlineExclusive, www.PharmaceuticalEngineering.org.
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