卵巢上皮性交界性肿瘤的新概念及诊疗现状

中国实用妇科与产科杂志 2015年11月 第31卷 第11期

述 评

文章编号：1005-2216(2015)11-0977-04

卵巢上皮性交界性肿瘤的新概念及诊疗现状

王新宇1，谢 幸2

摘要：卵巢上皮性交界性肿瘤是一组至今还在不断认识中的疾病，形态学表现为“交界性”，生物学行为更接近于良性肿瘤。手术是首选治疗手段，但更趋向于保守性手术，一般无需辅助性化疗。

关键词：上皮性卵巢肿瘤；交界性；命名；诊断；治疗

中图分类号：Ｒ737.3 文献标志码：C

New concept, diagnosis and therapy for borderline epithelial ovarian tumors. WANG Xin- yu，XIE Xing*.

Department of Gynecology and Obstetrics, the Fourth affilliated Hospital Zhejiang University School of Medicine, Yiwu322000, China;*

Women’s Hospital, School of Medicine Zhejiang University，Hangzhou 310006,ChinaCorresponding author: XIE Xing,E-mail: xiex@zju.edu.cn

Abstract:

Borderline epithelial ovarian tumors are a series of diseases that are continuously studied to date. The tumormorphology represents“borderline”, but biological behavior is near to benign tumors. Surgery is a primary therapy, but ittends to be more conservative. Adjuvant chemotherapy is generally unnecessary.

Keywords：

epithelial ovarian tumor; borderline; nominate; diagnosis; therapy

DOI：10.7504/fk2015100101

作者单位：1.浙江大学医学院附属第四医院妇产科，浙江 义

乌 322000；2.浙江大学医学院附属妇产科医院，浙江 杭州310006

通讯作者：谢幸，电子信箱：xiex@zju.edu.cn

卵巢上皮性交界性肿瘤（borderline epithelialovarian tumor，BOT）为一类并非少见的肿瘤，占卵巢 上 皮 性 肿 瘤 的 10% ～20% ，其 发 病 率 为1.8 /10万至4.8 /10万。1929年，Taylor首次描述了该类肿瘤，称之为“半恶性（semi malignant）”或“交界性”。1973年，WHO将其纳入分类，称为“低度恶性潜能卵巢肿瘤(low malignant potential ovariantumor) ”。WHO 官肿瘤分类（WHOClassification of Tumors of Female Reproductive Or⁃gans）2003年将之与恶性肿瘤分开，单独归为一类，称为“交界性肿瘤”，2015年又倾向于命名“不典型增生性肿瘤 (atypical proliferative tumor)”，使之符合该类肿瘤更接近良性肿瘤的临床特征。卵巢交界性肿瘤命名的变化反映了对该类肿瘤认识的改变，并对现行的诊疗策略的制定提出了挑战。

1基本概念与命名

传统上将在形态学和生物学行为介于良性和恶性之间的一类卵巢上皮性肿瘤称为上皮性交界性肿瘤，包括浆液性、黏液性、子宫内膜样等各种组织类型，其共同特征为：

（1）发病年龄在35～53岁之间，比卵巢上皮性浸润癌早10年左右。

（2）病灶常局限于卵巢，大约75％患者初诊时为Ⅰ期。

（3）预后良好，早期5年生存率几乎为100％。但许多证据表明，用单一的形态学改变来反映卵巢上皮性交界性肿瘤的生物学行为并不准确，不同组织学类型的交界性肿瘤虽然有相似的介于良性和恶性之间的形态变化，但其生物学行为并不完全相同，更可能与肿瘤分子表达改变一致，因此在病理命名上采用“不典型增生性”比“交界性”更为客观，也不推荐“低度潜在恶性肿瘤”的命名。正确

认识“卵巢交界性肿瘤”基本概念与命名的变化，对深入了解该类肿瘤的本质及准确把握当今的诊疗争议尤为重要。

1.1 浆 液 性 交 界 性 肿 瘤（serous borderline tu⁃mours，SBTs）或不典型增生性浆液性肿瘤（atypicalproliferative serous tumours，APSTs）

1.1.1 概念 

过去认为，所有浆液性癌均起源于卵巢生发上皮，由苗勒上皮向输卵管上皮分化过程中发生基因突变、恶性转化所致，排卵损伤是常见的诱因。但目前认为，浆液性癌应分为两类，Ⅰ型是低级别浆液性癌，与K-ras和BRAF基因突变有关；Ⅱ型是高级别浆液性癌，与p53基因突变有关。两种类型癌不仅形态学和生物学性质不同，发生通路也不尽相同。浆液性交界性肿瘤仅与低级别浆液性癌相关联，前者可以发展为后者，但与高级别浆液性癌无关。

1.1.2 生物学特性 浆液性交界性肿瘤可以出现进展期，偶尔有淋巴结转移，虽然发生率很低，但可明确地发展为低级别浆液性癌。

1.1.3 命名 浆液性“不典型增生肿瘤（atypicalproliferative tumor）”

反映了其基本良性的特征,而“交界性肿瘤”仅捕获了不常见的特征。非浆液性

肿瘤应采用“不典型增生肿瘤”，“交界性肿瘤”是不合适的，因为没有证据提示有恶性行为。但鉴于长期使用习惯，2014 WHO 官肿瘤分类委员会建议暂时保留原来的命名，将其定义为一类非浸润性肿瘤，表现为上皮增生和细胞不典型,比良性肿瘤更显著而比低级别浆液性癌更轻。

1.1.4 临床病理特点 

绝大多数病变局限于卵巢，影像学表现比良性复杂，临床表现与良性相似，但少数可有进展期表现。目前对镜下可以看到的小簇细胞侵入间质、呈嗜酸胞浆、最大浸润面积<5 mm的微浸润（microinvasion）有了新的认识，认为这些微浸润的细胞为终末分化或衰老细胞，不影响预后。传统依据种植是否局限于器官表面，将腹膜病变分为非浸润性和浸润性种植。目前认为只有浸润性种植有预后意义，为低级别浆液性癌转移，而其他非浸润性种植应称为“种植”。以前把出现于淋巴结的不典型细胞均归为淋巴结转移，但目前倾向于诊断“淋巴结病变”，因为这些“转移”细胞更多为输卵管上皮异位细胞，嗜伊红细胞等，不应称为“转移”，仅有少数是低级别浆液性癌引起的淋巴结转移，应予区分。

1.1.5 预后 

总体上与普通人群相似，微浸润不改变预后。腹膜种植（Ⅱ期及以上）约13%，大多数为非浸润性种植，虽然可能需要手术处理，但生存率仍大于95% 。在腹膜种植中，8%为浸润性种植（低级别浆液性癌），是最重要的预后影响因素。除低级别浆液性癌淋巴结转移外，淋巴结病变也不影响预后。

1.2 黏液性交界性肿瘤（mucinous borderline tu⁃

mours，MBTs）或不典型增生性黏液性肿瘤（atypi⁃

cal proliferative mucinous tumours，APMTs）

1.2.1 定义 

肿瘤由伴有轻到重度不典型、含有黏液、增生程度比良性肿瘤显著的胃肠型细胞组成，缺乏间质浸润。

1.2.2 临床病理特征 

几乎总是单侧、并局限于卵巢，双侧时应考虑转移性癌。该类型没有腹膜种植的证据，只有Ⅰ期。可以有微浸润。

1.2.3 组织发生 

起源于黏液性囊腺瘤，在良性、交界性和癌中均有K-ras基因突变，支持他们为同一组疾病。

1.2.4 预后 

极好,生存率接近100%，带有微浸润者发生率小于5%，但病死率也小于5%。

1.3 浆液黏液性交界性肿瘤（seromucinous border⁃

line tumours）或不典型增生性浆液黏液性肿瘤

（atypical proliferativeseromucinous tumours）

这是2014年WHO官肿瘤分类新增的一个类别。定义为一种非浸润性、增生性上皮性肿瘤，有超过一种以上的上皮细胞类型，通常是浆液性和颈管型黏液性成分，但也可以见到子宫内膜样及更少见的透明细胞、移行细胞或鳞状细胞成分。以前所称的颈管型黏液性交界性肿瘤（endo⁃cervical-type mucinous borderline tumor）也归入这一类。临床特征与浆液性交界性肿瘤类似，大多数为FIGO Ⅰ期，少数为晚期，可出现种植和（或）淋巴结累及。组织发生被认为与子宫内膜异位症有关，至少1/3合并子宫内膜异位症和频繁出现于子宫内膜异位囊肿。

1.4 交界性子宫内膜样肿瘤（endometrioid border⁃

line tumours）或不典型增生性子宫内膜样肿瘤

（atypical proliferative endometrioid tumours） 

一种实质性或囊性肿瘤，由不典型子宫内膜样细胞排列而成的拥挤状的腺体所组成，缺乏破坏性间质浸润和（或）融合性腺体生长。临床病理特征为大多数单侧，4%双侧。常与子宫内膜异位症和腺纤维瘤并存，可能来源于该两种疾病。预后极好，没有恶性行为的报道。

1.5 其他交界性肿瘤 

有透明细胞交界性肿瘤（clear cell borderline tumors）或不典型增生性透明细胞肿瘤（atypical proliferative clear cell tumors）和交界性勃伦纳肿瘤（borderline Brenner tumor）或不典 型 增 生 性 勃 伦 纳 肿 瘤（atypical proliferativeBrenner tumor），共同临床特点是预后很好，与良性肿瘤相似。如上所述，浆液性交界性肿瘤与非浆液性交界性肿瘤为两类截然不同的肿瘤。只有浆液性交界性肿瘤可以进展为低级别浆液性癌，而非浆液性交界性肿瘤局限于卵巢，不发生恶性转化。因此，命名上采用“不典型增生”而非“交界性”肿瘤更为合理。浆液性与非浆液性交界性肿瘤处理上也应有所不同。

2术前诊断

术前根据临床表现、肿瘤标志物和影像学检查作出诊断。

2.1 临床表现 

与良性肿瘤相似，包括盆腔包块、压迫症状及各种并发症。

2.2 肿瘤标志物 

血清CA125数值介于良性与恶性肿瘤之间，与Ⅰ期癌相仿，血清 CA199 约有18.8%～48.8%患者升高，血清HE4在子宫内膜异位症中不升高，被认为特异度更高，在诊断卵巢癌和交界性肿瘤中优于CA125［1］。虽然在诊断卵巢癌或交界性肿瘤的敏感度有78% (95% CI 77%～79%),特异度86% (95% CI 85%～87%)［2］，但不能区别交界性肿瘤或指出是否有浸润性种植［3］。总体上，肿瘤标志物对诊断卵巢上皮性交界性肿瘤意义不大。

2.3 影像学检查 

超声最为常用，但总体准确性不高。Yazbek 等［4］报道，超声检查 224 例附件包块，其中166例手术，术前诊断准确性68.6%，敏感度 69% (95% CI, 0.52～0.81),特异度 94%(95% CI,0.88～0.97)，均误诊为良性肿瘤。超声检查者之间的一致性也较低，有报道3位医师同时检查166例附件包块，3位一致作出正确诊断的比例为浸润癌83%，良性肿瘤 76%，交界性肿瘤44%，倾向于将交

界性肿瘤误诊为良性肿瘤［5］。CT虽然能显示肿瘤的复杂结构，但对鉴别交界性与良恶性肿瘤的作用有限。MRI是最好的影像学检查，Bazot报道 168例卵巢肿块MRI检查，敏感度45.5%，特异度96.1%。虽然PET的准确性高于其他影像学检查，但较少作为初选的检查项目［6-7］。

3术中诊断

术中必须大体标本剖检，对有怀疑者应送冰冻切片，这是正确实施手术范围的最后哨卡，对所有怀疑交界性肿瘤者应常规实施。但准确性约为58%～86%，很大程度上取决于病理医师的经验。有报道，以石蜡包埋组织的组织学诊断为金标准，冰冻切片的准确率72.7％，敏感度86.5％，特异度57.14％，有9.0％的浆液性和36.6％的黏液性交界性肿瘤被误诊［8］。Song等［9］分析354例术中冰冻切片，准确度 64.4%，敏感度 72.6%，阳性预测值85.1%，诊断不足 30.5%，诊断过度 5.1%。黏液性肿瘤是影响诊断不足的独立因素(OR 1.48;P=0.022)。该作者进一步综合 7 篇文献，准确度67.1%，敏感度 82.1%，阳性预测值 78.7%，诊断不足 20.1%，诊断过度 12.8%。因此，冰冻切片诊断

准确性并不高，尤其是黏液性肿瘤，应在术前充分告知患者及家属。

4手术及术后补充治疗

手术是卵巢上皮性交界性肿瘤惟一的初始治疗。手术的范围取决于术前诊断、术中冰冻报告和患者的期望（是否要求保留生育功能）。由于术前诊断和术中冰冻切片的不确定性，决定手术范围应充分知情同意。目前不同指南推荐的手术范围有所不同。美国肿瘤综合协作网（NCCN）2013年推荐对有生育要求者，在全面分期手术时仅行单侧输卵管卵巢切除术，无生育要求者，建议在全面分期手术时行标准的卵巢癌细胞减灭术。2014年提出，尽管有资料显示淋巴结切除可提高分期，但其他资料显示不影响总生存期，大网膜和腹膜多点活检（腹膜最常见种植部位）可能提高约30％病例的分期和可能影响预后。2015年又提出，分期手术尽管能提高肿瘤分期，目前尚无证据显示淋巴结切除术和大网膜切除术可提高生存率。FIGO（2012年）指出，彻底的肿瘤切除是必要的，以除外浸润癌，对Ⅰ期、希望生育者，在术中观察对侧卵巢排除累后，行单侧输卵管卵巢切除；对侧或双侧囊肿，也能行部分卵巢或囊肿除；所有其他患者，推荐全子宫、双附件切除；如果肿瘤是转移性的，行最大程度的肿瘤细胞减灭术。中华医学会妇科肿瘤分会指南（第4版）对早期、年轻、有生育要求者，切除患侧附件，对侧剖探，腹腔冲洗液细胞学检查及腹膜多点活检；对晚期、年龄大或无生育要求者，行全子宫及双侧附件切除，大网膜 、阑 尾 切 除 或 施 行 肿 瘤 细 胞 减 灭 术 。各种指南有关的不同表述主要体现在以下3

个方面：

（1）对初次手术是否需要全面的分期手术：NCCN推荐的处理基本同恶性肿瘤，但在表述上已趋向保守；FIGO则倾向于接近良性肿瘤；中华医学会妇科肿瘤分会指南介于两者之间。

（2）对保留生育功能手术的期别限制：FIGO 仅限Ⅰ期，其余指南均无限制。

（3）对保留卵巢的方式：NCCN、中华医学会妇科肿瘤分会是单侧输卵管卵巢切除，FIGO推荐单侧输卵管卵巢切除或部分卵巢或囊肿切除手术后是否给予补充治疗取决于是否分期手术、组织学类型和FIGO分期。NCCN 2013年对不完全分期手术、有浸润性种植者，按上皮性癌处理；对完全分期手术者，没有提及。2015年建议全面分期手术后有浸润性种植者，可选择观察或化疗；无浸润性种植者选择观察。FIGO(2012年）对所有期别、且行满意细胞减灭术者，只要转移灶在组织学上仍然是交界性的，无需辅助性化疗，化疗可能使小部分腹膜表面或大网膜浸润性种植者潜在获益，但反应不可预测，通常低于高级别浆液性癌；少数情况下，一些早期复发和表现出可能有未检测到的浸润性癌，化疗对他们可能潜在获益。中华医学会妇科肿瘤分会指南（第4版）提出，原则

上不给予术后辅助化疗，但亦有资料表明，对期别较晚、有浸润性种植和DNA为非整倍体的卵巢交界性肿瘤，术后也可施行3～个疗程正规化疗(方案同卵巢上皮性癌)，辅助化疗能否减少复发、提高患者生存率还有待证实。各种指南对术后补充治疗的有关不同表述在于，NCCN基本倾向于否定，其余指南认为可能对部分患者获益。各种指南对卵巢上皮性交界性肿瘤处理的不同推荐的原因，可能是各种指南考虑到面向人群的种族差异、医疗资源的地域差异以及对该类疾病的本质还有认识上的差异。

总之，卵巢上皮性交界性肿瘤是一组至今还在不断认识中的疾病，治疗的总体趋势倾向于更加保守，但尚需更多的证据来完善现有的规范化、个性化诊疗方案。

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（2015-07-01 收稿 2015-08-01 修回