【热点文章】陈韵岱:冠状动脉支架植入术对冠心病患者血管内皮功能的影响

作者:陈韵岱(解放军总医院（301医院）)

1.超声检测血流介导血管扩张

血管内皮细胞是衬贴于血管壁表面的一层扁平细胞。正常的血管内皮具有强大的内分泌及旁分泌功能，可以通过分泌各种血管活性物质起到调节血管张力、维持凝血与纤溶的平衡、抑制血栓形成、抑制炎性细胞的黏附与聚集、调节平滑肌增殖等多种作用。内皮功能的损害是动脉粥样硬化形成的始动因素，其发生明显早于斑块的形成及临床表现的出现，并贯穿动脉粥样硬化发生发展的始终。越来越多的研究证实，血管内皮功能障碍在动脉粥样硬化发生发展的过程中起到了重要的作用。虽然侵入性的血管造影及介入手术等已逐渐成为诊断及治疗心血管疾病的金标准，但鉴于其有创性、滞后性、操作复杂、价格昂贵等特点不适于早期筛查及术后随访。近几年，随着体外无创检测技术的迅猛发展，血管内皮功能的无创检测技术在临床上得到了越来越多的关注，这也使得对于心脑血管疾病的早期筛查、早期诊断、早期预防及早期治疗成为可能。

1.1 超声检测血流介导血管扩张的发展史

1986年，Ludmer等人提出假设认为冠状动脉粥样硬化病人冠状动脉内皮细胞表面的毒蕈碱受体功能受损，并首次对于行冠状动脉导管介入治疗的病人进行了相关研究。

1995年，Anderson等首次同时对Ach介导的冠状动脉舒缩功能及肱动脉血流介导血管扩张功能进行检测，结果发现两者之间紧密相关，并提出FMD可以作为存在冠心病危险因素患者的预测动脉粥样硬化的替代指标。1998年，上述观点得到了Takase等人的进一步证实。ShinroMatsuo等还发现，FMD与冠脉内注入缓激肽引起的冠脉扩张关系密切。上述研究提示我们，FMD作为一种测量外周血管内皮活性及NO生物利用度的指标，对于那些处于病变早期及亚临床状态，不适于进行有创操作的病人提供了冠心病筛查的可能。

随后，Celermajor等人在世界上首次建立了无创的肱动脉超声评价内皮功能的方法，即通过测量肱动脉血流介导的血管扩张功能（flow-mediateddilation，FMD)来评价血管内皮功能。随着研究的不断深入，肱动脉FMD水平与冠状动脉血管内皮功能的相关性得到了广大学者的认同，并且越来越多的应用于临床实际工作中。目前，超声检测肱动脉血流介导血管扩张已经成为临床上检测血管内皮功能的“金指标”。

1.2 超声检测血流介导血管扩张的原理

血流介导血管扩张检测的主要原理是：袖带加压阻断肱动血流一段时间后，快速释放袖带内的气体，使得肱动脉暴露于快速增加的血流之中，从而引起动脉内反应性充血，血流量增加带来的切应力作用于血管壁，而在血管的内皮细胞表面存在一些特殊的离子通道（主要是钙离子激活的钾离子通道）随着血管壁切应力的增加而逐渐开放，引起血管内皮的超极化，进而使得钙离子内流增加，激活一氧化氮合成酶，触发一氧化氮的合成和释放，最终导致血管扩张。而FMD主要是通过测量血管管径的变化来衡量血管内皮功能。

当然，随着血管壁切应力的增加，除了一氧化氮外，还有很多其他血管活性物质也参与了血管的扩张，其中主要包括前列腺素和内皮源性超极化因子。研究发现，在敲除一氧化氮合酶基因的小鼠中也会出现反应性充血后的血管扩张，有学者认为这可能与前列腺素及内皮源性超级化因子相关。当然，这与FMD的检测原理并不矛盾，因为有研究表明，血流介导的血管扩张最主要的原因仍然是一氧化氮的作用。

2.选题依据及研究设计

2.1 研究背景

随着人们生活水平的提高以及人口老龄化的发展，冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD)已经成为人类的主要死亡原因之一，除了药物保守治疗之外，经皮冠状动脉造影及支架植入术已经成为诊断及治疗冠心病的主要方法。然而，冠状动脉支架植入术作为有创操作，通过各个不同病理生理途径对内皮功能产能影响。越来越多的研究发现，血管内皮功能的改变在行冠状动脉支架植入术患者疾病的发生、发展及预后中扮演了十分重要的角色。但如何在支架植入早期，通过无创的检测手段来评价内皮的功能，并根据内皮功能损伤情况作出相应的临床处理，已经成为现在临床研究的热点问题。

有研究表明：冠状动脉支架植入术后再狭窄几率约为11％，而在高危人群中这一几率上升至29％。尽管支架内血栓形成相对少见，但仍有近2％的发生几率，而该并发症的发生后果是严重，有致死的危险。而这些并发症的产生的一部分原因是由于冠状动脉支架植入后，支架会对状动脉血管管壁的三维空间及血管剪切力产生影响。特别是在支架植入的两端，而切应力的改变会诱导内皮细胞产生一系列的细胞因子，如血小板源性生长因子A、B，MPC-1、VCAM-1等。而剪切力的影响及血管内皮功能的改变可能会引起支架内再狭窄等不良预后。而另外有一大部分原因是由于高压球囊扩张以及相对坚硬的支架骨架嵌入血管所引起的内皮细胞剥落而造成的血管正常功能受损所致。血管内膜的损伤可以导致血小板的聚集和激活以及血栓的形成，最终导致急性或者是亚急性的支架闭塞。同时，血管及内膜的损伤还会导致局部及全身的炎症反应，致使单核细胞以及巨噬细胞向血管壁迁移，释放细胞因子及生长因子，促进平滑肌细胞及成纤维细胞向内膜的迁移和增殖，并募集外膜肌成纤维细胞，最终导致内膜过度增生和支架内再狭窄的形成。

由此可见，血管内皮细胞损伤是PCI首发及核心的损伤，是PCI术后并发症的重要成因。

2.2 研究现状

2.3 立题依据及创新点 虽然冠状动脉介入治疗后会引起系统性的炎症反应已经得到大多数学者的认可，但是，目前绝大多数临床资料仍然主要集中在对血液中内皮细胞损伤标记物、循环血液中炎性因子等方面的研究，而对于冠状动脉介入治疗后血管内皮功能的改变却鲜有报道。

而超声检测肱动脉血流介导血管扩张功能（Flow-mediated dilation，FMD)自从1992年首次用于评价血管内皮功能以来，随着研究的不断深入，其与冠状动脉血管内皮功能的相关性已经得到了广大学者的认同，并且越来越多的应用于临床实际工作中。目前，超声检测肱动脉血流介导血管扩张已经成为临床上检测血管内皮功能的“金指标”。FMD作为血管内皮功能的检测手段具有简单、高效、无创、耐受性好及副作用小等特点。虽然，目前没有相应的指南明确检测血管内皮功能的最佳手段及方法，但是，应用高频超声检测肱动脉FMD已经成为大多数研究检测血管内皮功能的主要方法之一，并且具有广阔的临床应用前景。

虽然既往有研究表明，胧动脉FMD受损与冠状动脉粥样硬化程度、冠心病危险因素、急性冠脉综合征以及支架内再狭窄相关。但是，冠状动脉支架植入术后FMD的变化程度以及影响FMD变化的相关因素却少有研究涉及。1995年，Ascan W发现在行冠状动脉介入治疗的病人中，术后患者的肱动脉FMD较术前显著下降，2011年，Jonathan R证实了上述理论。但是，相应研究所纳入的病人例数较少，且与肱动脉FMD变化的相关因素，如支架的长度、球囊扩张压力、手术时间等并未列入分析的范畴。

3. 冠状动脉支架植入术对冠心病患者血管内皮功能的影响

3.1 研究目的

通过对行单纯冠状动脉造影及冠状动脉支架植入术患者术前术后血管内皮功能（肱动脉血流介导血管扩张功能)、血液中炎症因子（超敏C反应蛋白、白介素-6)及内皮细胞损伤因子（假性血友病因子）进行检测，探讨冠状动脉支架植入术后患者血管内皮功能的变化情况。同时对可能影响血管内皮功能的相关因素，如：支架长度及直径、扩张球囊长度及直径、扩张总压力以及支架类型进行分析，探讨血管内皮功能损伤与介入因素之间的潜在关系。

3.2 实验方法

3.2.1 研究人群及纳入排除标准

3.2.1.1 研究人群

入选自2012年11月至2013年3月收入解放军总医院行冠状动脉造影术(coronary angiography， CAG)或/和接受冠状动脉支架植入术治疗的18-75岁患者75例。其中，单纯造影组25例，冠状动脉支架植入术者50例。

3.2.1.2 纳入标准

（1）18-80周岁，男性、女性；

（2）接受冠状动脉造影检查，行或不行冠状动脉支架植入术。

（3）签署知情同意书。

3.2.2 排除标准

3.2.2.1 术中出现低血压患者（收缩压≤80mmHg)持续1小时以上，上肢血管严重损伤或其它严重并发症患者；

3.2.2.2 既往心梗或行支架植入术患者；

3.2.2.3 急性冠脉综合症伴心力衰竭（Killip分级≥III级)；

3.2.2.4 心力衰竭患者（NYHA≥III级）或射血分数≤45％；

3.2.2.5 肝功能严重异常患者；

3.2.2.6 肾功能严重不全患者（肌酐清除率≤30ml/min)；

3.2.2.7 合并其他脏器严重功能不全患者；

3.2.2.8 怀孕女性；

3.2.2.9 恶性肿瘤患者；

3.2.2.10 患自身免性疫病的患者；

3.2.2.11现应用激素替代疗法的患者；

3.2.2.12 既往6个月内有大手术患者；

3.2.2.13 不具法律能力或法律能力受限者。

3.2.3 受试者信息的采集

3.2.3.1 受试者基本信息

患者入院后，记录患者的姓名、性别、年龄、民族、入院时间及入院ID号等基本信息。此外，于患者入院后第二天清晨6:00-8:00时，检测患者晨起未活动时的体温、血压及心率，并记录。

3.2.4 受试者既往病史

高血压定义：患者正在服用降压药物或非同日2次以上静息状态下收缩压≥140mmHg或（和）收缩压高于90mmHg，除外继发性高血压后，被定义为高血压。

2型糖尿病定义：如果患者正在应用降糖药物，或采用美国糖尿病协会标准：空腹血糖≥7.Ommol/L，或葡萄糖耐量试验2小时血糖≥11.lmmol/L，则被定义为糖尿病。

吸烟定义：如果受试者每天吸烟至少一支，持续一年以上定义为吸烟。戒烟定义：至少停止吸烟6个月。

冠心病家族史：如受试者父母或一级亲属男性55岁以下，女性65岁以下存在冠心病证据，则定义为冠心病家族史。

血脂异常定义：参照中国成人血脂异常防治指南，血脂异常定义为：高胆固醇血症定义为总胆固醇(total cholesterol，TC) ≥5.18ramol/L，高甘油三脂血症定义为甘油三酯（triglyceride，TG) ≥1.7mraol/L，高低密度脂蛋白血症定义为低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C) ≥3.12mmol/L，低高密度脂蛋白血症定义为高密度脂蛋白（high density lipoprotein cholesterol)＜1.O4mmol/L。

3.2.5 冠状动脉造影术方法

3.2.6 受试者肱动脉血流介导血管扩张功能的检测

3.2.6.1 超声检测血流介导血管扩张受试条件

很多因素都可能会影响到FMD测量的准确性，如：进食、药物、温度、女性月经周期及受检者自身的交感神经状态[35-36]。因此，FMD检测的要求相对严格。

FMD一般应在清晨患者空腹8-12个小时的情况下进行检测，且应在黑暗、安静、温度控制在23-26℃的室内进行，如果检测一定要在下午进行，受试者应只进食易消化的食物，并在至少在检测前4个小时内未进食。患者不应摄取影响FMD的物质，如咖啡因、高脂肪食品、维生素C、至少4-6个小时内未吸烟。另外，所有的血管活性药物如果可行的话，应停用4-5个半衰期左右。如果受检对象是绝经前妇女应记录其月经周期的情况，因为月经周期对于FMD的影响十分明显。患者在测试前应至少平卧位休息lOmin，同时记录受试者的血压及心率，以确定受检个体是否存在心动过缓及低血压状态。

但最近亦有研究指出，环境因素对于FMD的影响相对较小，这些所谓的“理想条件”不应限制FMD的应用，还有研究这指出，血管活性药物的使用对于FMD的影响亦不是十分显著，因此，在一些临床实验中，FMD的检测并不严格要求血管活性药物的停用。

3.2.6.2 超声检测血流介导血管扩张操作方法

受试者仰卧于检查床上，去枕平卧，选择一侧上臂肱动脉（多为右侧）作为受检血管，在儿童亦可选择股动脉。受检上肢外展15°，掌心向上，保持肌肉放松。同时连接心电监护设备及血压检测设备。

袖带绑于前臂，肘横纹以上l-3cm，若袖带离肘横纹过远，其所致的充血反应可能会降低，那么FMD的检测值也会下降。应用高分辨超声（7-12MHZ)获取清晰的肱动脉纵切面图像，探头多位于肘窝以上，判断探头位置及压力是否恰当一般以是否能够清晰显示受检动脉前后壁及血管内膜而又不使肱动脉变形为准；同时，对于纵切面两端的横切面也应清楚的描记。血管的直径应在血管舒张末期即R波出现时进行描记。选择此时对肱动脉直径进行测量是因为影响血管直径的其他因素（如血管顺应性）可能会影响到肱动脉收缩期的直径，但对于舒张期直径影响往往很小。在整个检测过程中应该用机械臂保持探头的位置固定，从而保证图像的质量（图2.2)。另外，为了保证在今后的复查过程中降低误差，上肢、手、头部的位置以及袖带和超声探头的位置都应予以记录，若在第一次检测时可以应用打印技术记录下血管的情况，那么对于以后的复查将会更有帮助。将袖带充气至高于收缩压50mmHg，维持5min，在阻断血流的过程之中应嘱患者尽量保持体位不变。5min袖带后迅速放气，持续记录肱动脉直径的扩张过程。

休息10-15min后，待受检动脉直径恢复至检测前水平，舌下含服硝酸甘油0.5mg，硝酸甘油介导的血管扩张的高峰一般出现在含药后的3-4min，因此应在这段时间内连续记录血管扩张情况。硝酸甘油介导的血管扩张(nitroglycerin，NTG)主要反应的是非内皮细胞介导的血管扩张水平。

由于本院冠状动脉造影术多选择由右侧上肢进行，因此FMD检测受试上肢选择左侧，避免患者在术后复查FMD时右侧上肢切口处形成血肿。同时在患者受检部位用记号笔做以标记，并记录患者受检时间及受检条件，以便在冠脉介入后复查时尽量选择同一部位及相同检测条件下进行检测。冠状动脉造影或是支架植入术后一天进行FMD及硝酸甘油介导血管扩张的检测。

3.2.6.3 超声检测血流介导血管扩张计算公式

FMD=(动脉反应后充血内径-动脉基础内径）/动脉基础内径×100％

NMD=(硝酸甘油扩张后血管内径-动脉基础内径）/动脉基础内径×100％

3.2.6.4 受试者临床血液标本的留取与检测

受试者在术前清晨空腹状态下应用21号针由肘静脉抽血后，统一由解放军总医院临床检验科及生化检验科进行相关指标的检测，基本检测包括：血常规、血脂、空腹血糖、肝肾功能、凝血功能等。炎症因子相关指标包括：超敏C反应蛋白及白介素-6。内皮细胞损伤指标主要包括假性血友病因子。在受试者进行冠脉造影或/和支架植入术后24±4小时后，亦从肘静脉抽血复测血中超敏C反应蛋白、白介素-6及假性血友病因子。

3.3 结果

3.3.1 冠状动脉造影结果比较

冠状动脉造影结果显示，长支架组患者中更多的存在三支病变，冠脉粥样硬化程度（Gensini评分）较单纯造影组及短支架组更为严重。而短支架组及长支架组患者在靶血管的组成以及植入支架类型方面未见明显差异（详见表2.4)。

表2.4 冠状动脉造影结果

单纯造影组	短支架组	长支架组	P值
病变血管数目
0,n(％)	11(44)	0(0)	0(0)	-
l,n(％)	11(44)	11(44)	2(8)	P=0.007
2,n(％)	0(0)	8(32)	6(24)	P=0.010
3,n(％)	3(12)	6(24)	17(68)	P＜0.001
Gensini评分	5(0-8)	24(12-51)	46(27-70)	P＜0.001
靶血管
LAD,n(％)	-	18(66.7)	48(75.0)
LCX,n(％)	-	6以.2)	10(15.6)
RCA,n(％)	-	3(11.1)	6(9.4)	P=0.701
支架类型
雷帕霉素涂层支架，n(％)	-	22(81.5)	50(78.1)
紫杉醇涂层支架，n(％)	-	5(18.5)	14(21.9)	P=0.719

2.3.4 介入治疗前后血管功能变化比较

3.3.3.1 基线FMD与NMD

纳入的总体人群中，平均FMD为8.0±2.3％(n=75)，平均NMD为13.4±5.1％ (n=75)。对三组患者术前基线FMD进行比较，发现三组FMD数据符合正态分布且方差齐，应用SPSS软件分析后发现三组之间存在统计学差异（F=9.011，P＜0.001)。经进一步SNK-q检验后发现长支架植入术组与单纯造影组(P＜0.05)及短支架植入术组（P＜0.05)之间存在统计学差异，而单纯造影组与短支架植入术组之间无明显统计学差异（P=0.124)。而硝酸甘油介导的血管扩张在三组间未见明显差异(F=0.385，P=0.682)(详见表2.5及图2.4、2.5)。

表2.5 不同组间基线FMD及NMD比较

分组	单纯造影组	短支架组	长支架组	P值
术前FMD(％)	9.1±2.0	8.1±2.5	6.8±2.1	P＜0.001
术前NMD(％)	14.0±4.9	12.7±5.3	13.6±5.3	P=0.682

图2.4 不同组间基线FMD比较

3.3.3.2 FMD与冠状动脉粥样硬化程度之间的关系

三组患者行冠脉介入治疗后应用Gensini冠状动脉粥样硬化评分系统进行冠脉评分。经Kolmogorov-Smirnov检验发现单纯造影组Gensini评分不符合正态分布，因此，应用Kruskal-Wallis检验法对三组Gensini评分进行检验，检验后发现三组之间存在统计学差异（x2=32.711，P＜0.001)。经进一步检验后发现长支架植入术组与单纯造组（P＜0.01)及短支架植入术组（P＜0.01)之间存在统计学差异，而单纯造影组与短支架植入术组之间无明显统计学差异(P=0.27)(详见表2.6)。

表2.6 不同组间冠脉评分的比较

分组	单纯造影组	短支架组	长支架组	P值
Gensini评分	5(0-8)	24(12-51)	46(27-70)	P＜0.001

全部75名患者的基础FMD水平及冠脉Gensini评分经Kolmogorov-Smirnov检验提示两组数据符合正态分布，后进行Pearson检验，结果发现基础FMD水平与冠状动脉粥样硬化程度负相关（r=-0.735，P＜0.001）（详见图2.6）。

3.3.3.3 介入治疗前后FMD及NMD的变化

对单纯造影组、短支架植入术组及长支架植入术组的术前及术后FMD进行Kolmogorov-Smirnov检验提不各组数据符合正态分布。

FMD检测于介入术前后，在血管直径、动脉开始扩张时间及充血反应等方面未见明显统计学差异（详见表2.7)。

对各组FMD分别进行成对样本t检验，结果单纯造影组术前术后FMD无显著统计学差异(t=1.824，P=0.081)o而短支架植入术组(t=9.581，P＜0.001)及长支架植入术组（t=14.759，P＜0.001)FMD水平显著下降，且长支架植入术组较短支架植入术组FMD下降的程度更大。而NMD在三组术前及术后未见明显改变（详见表2.7，2.8及图2.7，2.8)。

表2.7 介入操作前后肱动脉超声检测结果

	术前	术后	P值
单纯造影组
肱动脉直径（mm)	3.96±0.61	3.86±0.54	P=0.163
反应性充血(％ increase)	383±123	367±96	P=0.492
达峰时间（S)	57.5±13.6	60.1±18.7	P=0.293
FMD (％)	9.1±2.0	8.3±2.5	P=0.081
NMD (％)	14.0±4.9	13.8±3.9	P二0.850
短支架植入术组
肱动脉直径（mm)	3.72±0.62	3.79±0.65	P-0.571
反应性充血（％ increase)	385±98	368±117	P=0.269
达峰时间（S)	62.2±19.0	65.6±23.6	P=0.358
FMD (％)	8.1士2.5	6.5±2.2	P＜0.01
NMD (％)	12.7±5.3	12.5±4.8	P=0.703
长支架植入术组
肱动脉直径 （mm）	3.92±0.54	3.86±0.62	P=0.291
反应性充血（％ increase)	386±82	374±80	P=0.216
达峰时间 （S）	61.6±15.7	59.0±17.2	P=0.338
FMD (％)	6.8±2.1	3.6±1.8	P＜0.01
NMD (％)	13.6±5.3	12.7±4.5	P=0.102

表2.8 短支架组与长支架组之间FMD变化程度的比较

分组	短支架植入术组	长支架植入术组	P值
△AFMD (％)	1.6±1.0	3.2±1.2	P＜0.001

图2.7 不同组间介入前后FMD改变情况

图2.8不同组间介入前后NMD改变情况

3.3.2 FMD变化程度的相关因素

不同患者术前术后FMD改变程度不同，单因素分析发现FMD的改变与支架总长度、球囊总长度及扩张总压力相关。进一步多元线性回归调整既往病史以及既往用药史等影响因素后发现FMD受损程度与支架总长度(P=0.004)以及扩张总压力相关(P=0.004)(详见表2.9)。

表2.9 影响FMD相关因素分析

相关因素	单因素分析			多因素分析
	相关系数	P值	标准回归系数		P值
支架平均直径	r=0.245	P=0.087	P=0.198		P=0.147
支架总长度	r=0.706	P＜0.001	P=0.592		P=0.004
球囊平均直径	r=0.130	P=0.369	P=0.230		P=0.135
球囊总长度	r=0.438	P=0.001	P=0.266		P=0.116
扩张总压力	r=0.615	P＜0.001	P=0.546		P=0.004
支架类型(紫杉醇）	r=-0.010	P=0.944	P=-0.098		P=0.436
吸烟	r=0.170	P=0.237	P=0.097		P=0.495
闻血压	r=0.086	P=0.552	P=0.119		P=0.355
尚脂血症	r=0.134	P=0.355	P=0.044		P=0.697
糖尿病	r=0.268	P-0.060	P=0.028		P=0.852
家族史	r=0.215	P=0.134	P=0.176		P=0.173
阿司匹林	r=-0.072	P=0.620	p=-0.210		P=0.539
氯吡格雷	r=0.034	P=0.813	p=0.015		P=0.902
硝酸酯类	r=0.085	P=0.557	P=0.207		P-0.134
他汀类	r=-0.024	P=0.867	P=-0.065		P=0.842
-受体阻滞剂	r=0.073	P=0.615	P=0.233		P=0.102
ACEI	r=-0.061	P=0.675	P=-0.109		P=0.463
ARB	r=0.057	P=0.696	P=0.133		P=0.438
CCB	r=0.072	P=0.620	P=0.204		P=0.202
利尿剂	r=0.100	P=0.489	P=0.137		P=0.370

注：多因素线性回归方程R2=0.712

3.3.3 介入治疗前后血液相关指标比较

3.3.3.1 超敏C反应蛋白和白介素-6

三组患者中基线超敏C反应蛋白以及白介素-6经Kolmogorov-Smirnov检验符合正态分布，且方差齐。三组患者中超敏C反应蛋白（F=1.974，P=0.146)以及白介素-6(F=0.736，P=0.482)基线无明显统计学差异。单纯造影组中有4位受试者，短支架植入术组有5位受试者，长支架植入术组有2位受试者因血中白介素-6水平低于检测试剂盒下线而未能测出。

介入操作后，三组超敏CRP以及白介素_6较介入前未见明显改变（详见表2.10及图2.9，2.10)。

表2.10 介入操作前后血中炎症指标情况

	介入操作前	介入操作后	P值
hs-CRP(mg/L)
单纯造影组（n=25)	1.83±1.18	1.80±1.32	P=0.837
短支架植入术组（n=25)	2.03±1.47	2.15±1.49	P=0.649
长支架植入术组(n=25)	2.69±2.64	3.00±2.94	P=0.093
IL-6(pg/mL)*
单纯造影组（n=21)	2.91±1.88	2.65±1.60	P=0.082
短支架植入术组（n=20)	3.03±1.59	3.27±1.75	P=0.156
长支架植入术组(n=23)	3.50±1.66	3.73±2.09	P=0.173

*75名患者中有11名患者血浆IL-6水平太低而无法测出

图2.9 术前术后超敏C反应蛋白的变化情况

图2.10 术前术后白介素-6的变化情况

3.4 讨论

本研究结果表明肱动脉FMD水平与冠状动脉粥样硬化程度成负相关，随着冠状动脉粥样硬化程度的加重，肱动脉FMD水平也随之下降。此外，本研究显示单纯冠状动脉造影术并不会对血管内皮功能产生不良影响。而冠状动脉支架植入术后肱动脉血管内皮功能即FMD显著受损，同时伴有血液中内皮损伤因子vWF的显著升高，两者之间存在一定的统计学关系。而FMD的变化程度与支架长度以及球囊扩张总压力成正相关。

3.4.1 FMD与冠状动脉粥样硬化程度之间的关系

1995年，Anderso等首次发现冠状动脉血管内皮功能及肱动脉血流介导血管扩张功能之间存在紧密联系，并认为FMD作为一种无创的检测手段可以作为预测冠心病患者动脉粥样硬化程度的替代指标。随着FMD在临床的广泛应用，越来越多的学者认为，FMD不但可以作为冠心病高危人群的筛查指标，还可以作为监测冠心病发生和发展的一个重要的替代指标。

既往有学者提出随着冠状动脉病变严重程度的变化，患者的预后也不尽相同。研究显示中到重度的冠状动脉病变及复杂病变的患者预后较差，且往往更多合并急性冠脉综合征。因此，有学者建议在临床上对于存在冠状动脉粥样改变的患者应用“冠状动脉粥样改变总程度”（total coronary atheroma burden of coronary artery disease)的概念，根据冠状动脉造影显不的冠脉情况进行系统性评分。并认为冠状动脉粥样硬化的总负担要比仅仅考虑单只重度狭窄的病变情况对未来的预测更有说服力。既往有研究显示FMD和IMT是诊断冠状动脉粥样硬化性心脏病的显著预测因子，但是FMD的损伤程度与冠状动脉粥样硬化总负担之间是否存在线性相关却鲜有研究。

1997年，Neunteufl T等人发现肱动脉FMD水平可以反映系统内皮功能损伤情况，在冠心病患者中，FMD水平显著降低，而且随着冠状动脉病变程度的改变，FMD水平进行性下降，两者之间存在相关性，并且这种相关性并不受年龄、性别及血脂程度的影响。1998年，Enderle等人在122名临床怀疑冠心病的患者行冠状动脉造影前行FMD检测，却发现虽然FMD水平在冠心病与非冠心病病人中存在差异，但是在不同病变程度的病人中并没有发现明显的统计学差异，M-D Enderle等人认为这可能与Neunteufl T未对FMD进行校正有关。同年，日本学者Kaku B却得出了完全不同的结论，Kaku B发现在冠心病患者中单支冠脉受累、双支冠脉受累及三支冠脉受累的患者，FMD呈逐渐下降趋势。并通过计算冠状动脉硬化指数（coronary stenosis index，CSI)发现，CSI与FMD水平存在明显的负相关关系（r=-0.63，p＜0.0001)，经过多因素分析以后，FMD仍是CSI的独立预测因子。也就是说冠状动脉粥样硬化损伤越严重，FMD受损就越严重。2005年，Matsushima Y对于103名可疑冠心病行FMD及颈动脉内膜厚度检测，造影后发现其中73名患者为冠心病患者，而30名无冠心病，FMD在冠心病患者中显著受损，且FMD水平与冠心病患者的冠状动脉积分水平呈负相关（r=-0.67，p＜0.0001)，并发现FMD及颈动脉IMT对于冠心病的诊断价值，不次于甚至要高于运动平板实验时ST段压低对于冠心病的诊断价值。但是同年，Rohani M等人发现，相比于肱动脉FMD水平，肱动脉的结构改变与冠状动脉病变的程度及严重性关系更为密切。2006年，OfferAmir了证实Yoshihiro Matsushima等的研究结果，Offer Amir等人发现，在首次ST段抬高的心肌梗死患者中，冠脉的受累程度与肱动脉FMD存在很强的相关性，在FMD较低的患者中，患者的病变数量及冠状动脉的受累支数都明显高于FMD正常的患者，冠脉局限病变的患者FMD水平接近正常，而弥漫病变或是严重冠脉病变的患者，可以发现FMD水平显著下降。并且FMD在预测急性心肌梗死的发生发面也有一定意义。2011年，Sawadap T等人对于FMD与斑块的稳定性进行了研究，结果发现，FMD损伤越严重不稳定斑块存在的可能性越大，多因素分析后发现FMD的损伤是预测斑块稳定性最强的因素。

与既往的其他研究相比，在本研究中我们发现，FMD与冠状动脉粥样硬化程度之间存在着更为显著地相关性，本研究的相关系数r=-0.706。分析其原因可能与本研究采用了更为精确的冠脉评分方法“Gensini评分”相关。在早期相关的研究中，通常采用的是冠状动脉系统病变的血管支数或是冠状动脉最大狭窄程度作为评价标准来讨论FMD与冠状动脉粥样硬化的关系，其准确程度可见一斑。随后，有研究开始使用CSI评分系统对冠状动脉粥样硬化程度进行评分，虽然与之前的研究相比起大大的提高了对冠脉评价的准确性，但是，CSI评分系统仅对不同的冠脉狭窄程度进行积分，但是没有考虑到不同的狭窄部位对于冠状动脉系统的一些。而本研究中所采用的“Gensini评分”系统不仅考虑到血管的狭窄程度，同时，对于不同血管给予不同的权重系数，这就使得研究者对于冠状动脉系统粥样硬化总负担的评价更为确切，弥补了以往研究的不足。

本研究结论再一次证实，肱动脉FMD的水平与冠状动脉粥样硬化程度之间存在着显著的相关性，对于冠心病患者及高危人群进行FMD的检测对于临床医生有一定的指导意义。

此外，本研究还发现，与血液中的炎症因子相比，肢动脉FMD可能是一个反应血管内皮功能更为敏感的指标。2011年的时候，Jonathan R等人对于10名行冠脉介入治疗的患者术前及术后2h血液内的炎症因子以及FMD的检测，发现，在超敏C反应蛋白、IL-6、MCP-1、MMP-9等因子没有出现明显变化前，FMD已经出现显著地下降。与上述研究者结论相似，本研究发现在超敏CRP以及白介素-6均没有明显升高的情况下，肱动脉FMD已经出现了显著地下降，但是由于本研究只在术前和术后24h对相应指标进行了检测。

3.4.2 研究的应用价值

本研究证实了，冠状动脉介入治疗术后会引起系统性的血管内皮损伤以及功能障碍。并且这种损伤程度随着介入治疗侵入性的增加而增加。而FMD检测可以在早期发现血管内皮功能的改变。由此可见，随着血流介导血管扩张功能检测在临床上的广泛应用，该种方法为接受冠状动脉支架植入术患者早期进行血管内皮功能筛查提供了可能。

3.5 结论

通过对行单纯冠状动脉造影及冠状动脉支架植入术患者术前术后肱动脉FMD、假性血友病因子、超敏C反应蛋白和白介素-6的变化进行研究表明：肱动脉FMD水平与冠状动脉粥样硬化程度负相关。冠状动脉支架植入术会引起血管内皮功能损伤，经校正既往病史以及既往用药史后FMD的改变程度与支架总长度及球囊扩张总压力成正相关。由此可见，在临床实践中，肱动脉FMD可作冠状动脉支架植入术患者早期血管内皮功能改变的检测指标之一。

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