文章来源:中华放射学杂志,2016,50(01): 3-7
作者：高平 周佩洋 李光 王普清 刘焦枝 徐峰 武夏夏
目的
采用3.0 T多回波采集T2*WI三维梯度回波序列（ESWAN）分析黑质小体-1区的具体影像特征，探讨其在帕金森病（PD）诊断中的应用价值。
方法
连续选取2012年6月至2014年5月54例确诊PD患者（PD组）及51名非PD病志愿者（对照组）行3.0 T ESWAN序列扫描，在幅度图上对黑质内黑质小体-1区特征高信号最宽处（a）、同层黑质与楔形高信号长轴垂直的中段宽度（b）、椭圆形部分消失后残余带状高信号最宽处（c）进行测量、数据采集，由2名医师按征象的"有"、"无"重新分类的结果与临床金标准对照，并计算判断PD的敏感度及特异度。连续选取新收入的11例临床疑似PD患者（UD组）做同样检查，按前述研究所得结论对其行影像诊断，将做出的诊断与之后的临床最终诊断行对照研究。
结果
对照组51名中49名（96.08%）均在双侧或单侧黑质致密部后外侧见黑质小体-1区特异性高信号，该高信号可呈"水滴"状、楔形及椭圆形外观，其大小（a/b）平均为（0.31±0.07） mm。PD组中所有患者（100%）"水滴"后方椭圆形高信号均表现缺失，黑质小体-1高信号的缺失用于判定PD的敏感度达100.0%（54/54）、特异度约96.1%（49/51）。UD组11例中7例"水滴"状高信号完全缺失者及1例双侧"c"值较小者经临床证实为PD, 2例特征高信号存在者及2例c值较大者入院后确诊为帕金森叠加综合征。
结论
PD患者在3.0 T ESWAN上黑质小体-1区特征高信号消失，分析该高信号存在与否及其尺寸有可能是诊断PD和鉴别PD与帕金森叠加综合征的有效方法。
帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病。PD的主要病理表现为黑质纹状体多巴胺神经元减少、丢失和残存神经元中Lewy小体生成[1]。1999年Damier等[2]通过尸检病理切片发现一种新型PD生物标记物"黑质小体（nigrosomes）"，它是一种存在于健康黑质内的小群多巴胺能细胞，在钙拮抗蛋白D28K免疫组织化学染色中局部无着色，而在PD患者黑质区该标记物缺失，可见着色。黑质小体共有5组，其中黑质小体-1是其中体积最大的一组。尽管只有几毫米大小，但在PD患者中显示多达98％的多巴胺能细胞是在黑质小体-1区耗竭[2]。近2年国外曾有学者用7.0 T MRI扫描仪对健康成人及PD患者的尸体标本行多回波采集T2*WI三维梯度回波（enhanced gradient echo T2star weighted angiography，ESWAN）序列扫描，结果显示正常黑质内可见特征性高信号区，对应黑质小体-1病理解剖位置所在，实现了黑质小体-1的可视化[3,4]。2014年Schwarz等[5]将黑质小体-1高信号周围仍显示为低信号的黑质结构命名为"燕尾征"，而在PD患者中，该高信号缺失，即"燕尾征"消失。但上述研究入组的患者例数相对较少，对于黑质小体-1本身的具体形态及尺寸并未加以详述。本研究旨在进一步解析黑质小体-1在3.0 T ESWAN序列上的具体影像特征，探讨该征象的缺失用于评价PD的敏感度及特异度，并尝试找出鉴别帕金森病及帕金森综合征的可能有效的方法。
资料与方法
一、临床资料
本研究为前瞻性研究，经湖北医药学院附属襄阳医院伦理委员会批准进行，所有受试者在检查前均已了解检查内容并签署了知情同意书。
第一部分患者资料：连续选取2012年6月至2014年5月在本院神经内科确诊，并长期治疗随访的PD患者54例（PD组），统一安排时间进行图像采集。其中男33例、女21例；年龄48～79岁，平均（66±8）岁；病程3.0～12.0年，平均（7.7±3.5）年；均为右利手。以上患者均由神经内科锥体外系疾病专家确诊，参照英国PD协会脑库临床诊断标准[6]，并排除其他帕金森综合征（帕金森叠加综合征、特发性震颤、继发性帕金森综合征等）；应用简易智力状况检查量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利尔认知评定量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）进行认知测评排除痴呆患者；ESWAN检查后排除运动伪影较重及脑干区有出血、梗死或金属伪影的患者。
同期随机选择年龄、性别及利手相匹配的51名非PD老年志愿者作为对照组，其中男26名、女25名；年龄52～77岁，平均（65±9）岁；均为右利手。对照组均无明确PD临床症状及相关病史，ESWAN检查后排除脑干区运动伪影较重及脑干区有其他病变或金属伪影的患者。2组受试者性别（χ2=1.094，P=0.330）、年龄（t=0.345，P=0.731）差异无统计学意义，具有可比性。
第二部分患者资料：连续选择自2014年6月至2014年11月门诊以PD表现收入院的患者共11例[（undiagnosed，UD）组］，于门诊收治时分别进行图像采集，并于2014年12月集中整理资料。其中男8例、女3例；年龄16～76岁，平均（60±16）岁；病程0～8.0年，平均（4.4±2.5）年；均为右利手。
二、扫描方法
采用美国GE公司Signa HDXt 3.0 T超导型MRI扫描仪，8通道高分辨头颈联合线圈作为接受线圈，轴面基线平行胼胝体体部走行方向。扫描序列包括：轴面SE序列T2WI，TR 8 000 ms，TE 113 ms；液体衰减反转恢复（FLAIR）序列T1WI，TR 1 814 ms，TE 23.8 ms，TI 860 ms；轴面ESWAN：采用快速扰相梯度回波（fast spoiled gradient echo，FSPGR）序列，TR 68.20 ms，TE 6.06、13.44、20.81、28.18、35.55、42.92、50.30、57.67 ms，反转角20°，层厚2 mm，层间距0，激励次数（NEX ）1，FOV 24 mm× 24 mm，矩阵416×356，接受带宽31.25 Hz。
三、图像分析
所有图像均由2名高年资MR诊断医师共同阅片，得到的原始图像在GE AW4.6工作站上经Functool软件处理，得到幅度图（magnitude image）。在各组ESWAN幅度图上判断有无可视的黑质小体-1高信号，并分析其特征。对于临床确诊的两组受试者（105例）经2名医师阅片后达成一致，分别将其归类于对照组及PD组，并与临床金标准进行对照，分析该征象的缺失用于判定PD的灵敏度及特异度。
在对确定有相关征象的图像采集测量数据时，为减少视觉上的误差，研究规定全部图像均由同一名医师进行测量。典型黑质区楔形高信号的受试者，对其致密带后外侧楔形高信号最宽处进行测量(a)，并测量该层面黑质与楔形高信号长轴垂直的中段宽度（b)（图1），再将两者相除得到比值（a/b)，以减少因不同患者脑容量不同而带来的误差。对"燕尾征"不典型但又能观察到黑质区带状高信号的受试者，也对其高信号条带最宽处进行测量（c)（图2），并与该层面黑质中段宽度相除得到对应比值（c/b)。
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图1 非帕金森病（Parkinson disease，PD）志愿者多回波采集T2*WI三维梯度回波（ESWAN）序列横断面幅度图：标注在健康黑质内后部黑质小体-1测量细节时所取a、b值的位置：a为"水滴"状高信号最宽处，b为该层面黑质与"水滴"长轴垂直的中段宽度
图2 PD患者。ESWAN横断面幅度图，标注残余带状高信号最宽处c值的测量位置，取残余条带状高信号较宽受试者图像以便能清晰标注
图3 非PD志愿者横断面幅度图，显示该"水滴"为后外侧椭圆部及前内侧条状部组成
图4～6 3名非PD志愿者ESWAN横断面幅度图，均可显示黑质内后部对应黑质小体-1特征的高信号，图4为楔形（↑），图5为"水滴"形（↑），图6为椭圆形（↑）
图7，8 同一PD患者ESWAN横断面幅度图，相应区域连续层面黑质小体-1高信号均表现缺失
UD组11例受试者进行图像采集，并按回顾性研究部分得出的结论对图像进行分析诊断后，按相应治疗原则对其治疗并观察疗效。
四、统计学分析
采用SPSS17.0统计软件包对数据进行分析处理。PD组和对照组受试者性别分布采用χ2检验，年龄分布采用独立样本t检验；将2名医师重新分类的结果与临床金标准对照，计算判定PD的敏感度和特异度。对所有受试者图像中测得的各组数据及相应比值计算平均值，以![]()
±s表示。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
一、PD组和对照组诊断结果
对照组51名中47名于双侧黑质区后下部均可见特异性高信号（图3, 图4, 图5, 图6），大部分更似"水滴"状（图1, 图5），由前内侧条带与后外侧椭圆形结构融合而成（图3），其中14名仅可显示后外侧椭圆形结构，前方条带显示欠清（图6）。2名于一侧黑质区可见完整的"水滴"状高信号，另一侧高信号影不明确。所有测量的96个特异性高信号最宽处径线（a）为1.22～3.43 mm，平均（2.06±0.54）mm；相应层面黑质中段垂直高信号条带的宽度（b）为4.88～7.95 mm，平均（6.74±0.89）mm ；a/b为0.21～0.43，平均0.31±0.07（图6）。另有2名于双侧黑质区未见明确高信号影。
PD组所有54例上述"水滴"后方椭圆形高信号结构均表现为缺失（图7, 图8）。其中35例"水滴"状高信号完全缺失，另有13例于一侧仍隐约可见细带状高信号，6例于双侧可见细带状高信号。所有测量的25个带状高信号最宽处（c）为1.13～1.32 mm，平均（1.22±0.05）mm，相应层面黑质中段的宽度（b）为4.90～7.51 mm，平均（6.69±0.73）mm；c/b为0.15～0.25，平均0.19±0.03。
2位高年资MR诊断医师对上述PD组及对照组所有受试者，根据黑质小体-1高信号的缺失判定PD的敏感度为100.0% （54/54），特异度为96.1% （49/51）。
二、对未确诊受试者试验性诊断结果
UD组11例有PD临床表现的患者中，9例上述"水滴"后方椭圆形高信号结构表现为缺失，影像拟诊为PD。其中6例"水滴"状高信号完全缺失者住院详细检查并治疗后，按临床金标准最终确诊为PD；另有2例于一侧仍可见带状高信号，1例于双侧可见带状高信号，其带状高信号最宽处（c）分别为1.12、1.29、1.58 mm，其中c=1.12 cm的1例患者按临床金标准确诊为PD，而其他2例入院后进一步检查发现锥体外系其他病变，确诊为帕金森综合征，其与相应层面黑质中段的宽度之比（c/b）分别为0.23、0.31。
2例"水滴"状高信号仍存在者，拟诊为非PD。该2例患者MR平扫图像及入院后详细资料最终确诊为橄榄桥小脑萎缩（16岁）及进行性核上性麻痹（47岁）。
讨论
ESWAN是一种T2*脉冲序列技术，其成像基础是利用脂肪、铁、钙、去氧血红蛋白等物质在磁敏感性方面与背景的明显差异造成局部磁场不均匀，以此来显示脑铁的分布[7,8]。ESWAN较T2WI磁敏感性更强，采用更薄的层厚、无间隔扫描，可以更清晰地显示黑质致密部、网状部及红核的形态、结构，获得更为精准的测量数据。
近2年国外部分学者对PD及非PD者脑部磁敏感成像与尸检病理标本的对照研究实现了非PD者黑质小体-1的可视化[3,4]。本研究对51例非PD者黑质小体-1在ESWAN中的形态作了细致分析和测量，具体细节归纳如下：在基线平行胼胝体体部走行方向的轴面ESWAN幅度图中，非PD者黑质致密部对应黑质小体-1的特征高信号大多形似"水滴"或"顿号"（图1, 图3, 图4, 图5），由前内侧条带与后外侧椭圆形结构融合而成（图3），部分仅显示后外侧椭圆形区域（图6）。该椭圆形最宽处（a）平均为（2.06±0.54) mm，与相应层面黑质中段的宽度比值（a/b）平均为（0.31±0.07）mm（图1）。
在收集到的原始图像资料中，非PD对照组中部分受试者双侧黑质区未见明确特征高信号影，分析原始图像发现其中大部分是由于脑部有明显的运动伪影，以致脑干区细微结构显示模糊；另有几例在脑干区仍可见较明显的义齿金属伪影，影响观察，在入组时上述病例被排除。故在扫描前去除金属配件，以及在扫描过程中对患者头颈部的制动，在提高本病诊断的准确性上是至关重要的。
PD的病因及发病机制尚不明确，但已有大量研究表明其与黑质区铁质沉积有显著相关[9,10]。笔者之前的研究通过分析患有多核团铁质沉积的非PD患者ESWAN图像，发现其双侧黑质虽有明显铁质沉积表现，但其内"水滴状"高信号仍可完整显示，从一定程度上说明黑质的铁质沉积发生在特定部位才会导致PD；而在排除脑干区伪影及其他病变影响后，本研究中所有54例经临床确诊的PD患者在ESWAN图像中黑质内"水滴"后方椭圆形高信号结构均表现为缺失（图7,图8），即该区被低信号铁磁性物质取代，也证明了该区即为PD铁质沉积的"特定部位"[11]。2名医师按黑质小体-1高信号在ESWAN图像中是否可见对所有105例确诊受试者重新归类结果与临床金标准对照，得出该征象的缺失用于判定PD的敏感度达100.0%，特异度为96.1%，这为将来临床PD的诊断提供了一个简单有效的新的影像学方法。
UD组11例临床有帕金森症状的患者中6例"水滴"征完全缺失者经住院完善相关检查并追踪后按临床金标准确诊为PD，此6例患者对左旋多巴类药物敏感性较高，常规剂量药物疗效较稳定持久；2例"水滴"状高信号仍完整存在者，影像诊断为非PD，入院后分别经临床确诊为橄榄桥小脑萎缩及进行性核上性麻痹，证明以典型"水滴"状高信号存在与否来鉴别帕金森综合征与PD有一定的可行性，相关资料还在进一步积累和验证中。
51例非PD者中14例未见"水滴"前方带状高信号，推测该带状高信号并不是产生多巴胺的关键位置，但其可能包含5组黑质小体中较小的一部分，所以在"椭圆形高信号"消失后，其宽度体积便有可能对最终结果产生影响。本研究入组的所有PD患者中（包括UD组最后确诊PD患者中的1例），部分病例在病变黑质内虽有后方椭圆形部分缺失，但局部仍可见极细的带状高信号，其宽度与同层黑质中段比值c/b平均为0.19±0.03，分析该条带中有可能含有一定数量的多巴胺能细胞，但其分泌的多巴胺不足以达到正常需要量；UD组中2例条带较宽者最终确诊为帕金森综合征，其条带宽度与同层黑质中段比值分别为0.23及0.31，大于PD组对应平均值，此两例未呈现典型"水滴"形态的原因可能为其黑质小体-1结构变异或萎缩而条带区体积较大、包含的多巴胺能细胞数量较多，其分泌的多巴胺足以达到正常标准。
综上所述，临床有帕金森症状的患者，黑质"水滴"状高信号存在与否及其后方椭圆形部分消失后尚可显示的带状高信号的宽度尺寸有可能是鉴别帕金森病的有效方法。但仅显示带状高信号的相关样本量极少，有待继续积累，以得到更为准确可信的结论。
志谢 华中科技大学附属同济医院影像科周义成教授对本文给予悉心指导
利益冲突 本研究过程和结果均未受到相关设备、材料、药品企业的影响
参考文献（略）
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