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【国信医药】新技术、新模式、新消费(上) — 2016年医药行业投资策略

GuosenHealthcare 2020-11-20 12:30:35

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新技术、新模式、新消费

—— 2016年医药行业投资策略


国信医药江维娜团队


欲获取报告原文请通过链接 http://pan.baidu.com/s/1bobA9cF 下载


报告摘要

新技术: 液体活检和细胞治疗

精准医疗将是持续的投资热点,重点关注两大领域: ①基因测序相关的CTC、ctDNA捕获以及云平台数据分析:相关技术正在走向成熟并具有较高壁垒。如果没有CTC或者ctDNA等捕获技术以及后续大数据平台分析系统,肿瘤精准检测将无从谈起;②细胞治疗:中国与美国在CAR-T技术中差距不大,国内企业拥有低成本与后发优势,存在弯道超车可能;靶向转基因的CAR-T与TCR-T预期在北美获批之后,国内也能够加快获批。


新模式:新批发和增值服务

医药批发增长放缓,竞争加剧,市场集中化是必然趋势,“聚焦主业+快速并购”是医药批发公司胜出的关键。批发公司也积极开拓新批发业务(专科药和耗材分销)产业链上下游增值服务(第三方物流、院内物流管理、医疗信息化、PBM等)以应对行业挑战。多种新业务和传统分销业务产生协同效应,有助于提高市场份额,增强盈利能力。


新消费:医疗美容和康复医疗

关注两大领域:①医疗美容:行业监管加严,微整形消费高频化、美容医院连锁化趋势加快,医美O2O涌现有望重建下游行业生态,颠覆现有营销模式。中国医美行业产业资本正加速进入,当下正是投资布局良机。 ②康复医疗:国内潜在需求巨大,但供给不足,水平低下。随着医保覆盖增加带来的渗透率提高和技术进步带来康复医疗成本降低,我国康复医疗服务行业有望在需求和供给端的多重驱动下迎来快速发展。


维持行业“超配”评级

医药板块经过15年上涨,大部分股票估值已处于相对均衡状态,未来不存在大规模估值修复行情。在此基础上,顺应产业发展趋势发掘“新”变化是贯穿16年投资策略。“新“变化来自于两条主线:一是企业跨界转型,拥抱“新技术、新模式、新消费”;二是,制剂龙头从招标降价向招标放量业绩反转。建议积极关注拥有“新技术”布局的恒瑞医药、安科生物、先健科技和绿叶制药,“新模式”布局的嘉事堂、海王生物和海南海药,“新消费”布局的华邦健康、华熙生物、昊海生物,华韩整形。同时制剂龙头在未来招标放量后强者恒强,重点推荐华海药业、信立泰、翰宇药业等。


投资摘要

关键结论与投资建议

当前时点,大部分医药股估值已经较为合理。2015年初至今(12月7日)上证综指涨幅9.34%,同期申万医药生物指数涨幅52.73%,远远领先于大盘。截止2015年12月7日医药行业PE为42.85X(15年整体法、剔除负值),相对于全部A股的溢价率为144.29%,相对于A股剔除金融行业的溢价率为42.41%,溢价率处于近5年均值水平附近,且有上升趋势。在所有的子行业中,医药行业的估值也处于中游位置。在此基础上,顺应产业发展趋势发掘“新”变化是贯穿16年投资策略。“新”代表预期差,而预期差最可能来自于两条主线:一是企业跨界转型,拥抱“新技术、新模式、新消费”;二是,制剂龙头从招标降价向招标放量业绩反转。


核心假设或逻辑

在医药板块整体估值已较为合理的情况下,我们对A股全部医药股进行了梳理,认为可以从以下两个方面寻找对未来的预期差,把握投资机会:


  • 医药制剂龙头企业存在的业绩反转机会

目前全国各省份招标正在进行中,预计将于明年全部结束。尽管所有企业都承受产品降价的压力,部分医药制剂龙头企业由于产品线丰富、重点品种有质量优势和较强价格维护能力,降价幅度并不大,在此轮招标过后有望再次迎来招标放量和业绩增速回暖的机会。同时随着仿制药一致性评价的逐步开展,国产制剂龙头在无效仿制药和原研药受到打压后也有望获得结构性的增长机会。


  • 主业受困,求变求新,企业跨界转型“新技术、新模式、新消费”

在医药工业整体降速,医保控费愈加严厉的情况下,众多医药公司将跨界转型谋求新的业绩增长点。我们认为2016年医药行业转型将围绕“新技术、新模式、新消费”三个领域展开,上市公司通过布局新治疗技术、发展新业务模式、开拓新消费市场,在打开未来发展空间的同时,也必然会受到资本市场的青睐。


与市场预期不同之处

  • 市场认为医药制剂板块整体缺乏机会,但我们认为随着药审监管风暴的持续,制剂龙头企业长期将受益于行业集中度的提高,强者恒强;同时各省招标有望在明年陆续结束,制剂企业重新洗牌后迎来难得的稳定发展时期;

  • 市场认为原有的主题概念股将反复炒作,但我们认为新主题概念将是2016年的风口。提示重点关注新技术如CTC、ctDNA,最新的CAR-T、TCR-T公司;医药商业新模式如供应链延伸等;新消费如医疗美容、康复医疗等。


股价变化的催化因素

  • 国家医改政策落地,十三五规划出台的相关标的受益;

  • 企业通过外延发展战略,实施并购、转型;

  • 消费升级、技术发展、模式成熟使得标的创新、转型愈加受到投资者认可。

  • 核心假设或逻辑的主要风险

  • 政策出台及执行低于预期的风险。“十三五健康中国”、医疗体制改革等对未来几年医药行业影响深远,但相应政策出台有可能延迟或低于预期。

  • 药品招标降价幅度超预期的风险。目前全国各省份药品招标正在进行中,双信封、带量采购、价格联动等方案被广泛采用,医药企业普遍面临降价压力。

  • 技术更新换代不断淘汰旧技术的风险。精准医疗相关技术发展迅速,若新技术出现并对现有技术形成替代,现有布局企业将面临一定风险。


港股投资策略:把握港股医药历史性机遇,布局低估值成长股

港股目前处于历史性低估的位置,而港股医药从绝对值来看也是相对底部。随深港通的开通以及国内资金对港股医药参与度的提升,我们认为港股医药投资在满足相对低估和成长确定的前提下,同样要把握三条主线:


新技术:主要为创新药制药和器械厂商。

重点推荐:先健科技(1302.HK),在研左心耳封堵器、铁基可吸收支架等重磅产品,走向欧美市场;绿叶制药(2186.HK),缓释剂创新给药方式,利培酮获FDA不用临床试验资料,直接申请上市。

积极关注:三生制药(1530.HK),新药研发重组人血小板生成素和人促红素;中国生物制药(2922.HK),子公司正大天晴在研肿瘤专科新药-安罗替尼、舒布替尼、希诺替康等。


新模式:主要为医药医疗供应链上的模式创新,包括医药供应链金融、医疗服务解决方案提供、专科药分销、贴牌医药直供式分销(OEM模式)、医药电商和慢病管理服务等。

重点推荐:上海医药(2607.HK),国内最大的DTP专科肿瘤药直送患者服务网络,牵手京东打造上药云健康处方药电商平台,未来有望延伸慢病管理服务;国药控股(1099.HK),中国医药商业领头羊,下属子公司国药股份和国药一致,在供应链上下游增值服务中布局完善。

积极关注:环球医疗(2666.HK),内地最大综合医疗供应链服务供应商,包括医疗设备租赁业务、融资咨询服务和科室升级服务,未来有可能开拓医院托管业务;大健康国际(2211.HK),东北地区领先的医药零售和分销商,拥有独特的医药OEM贴牌直供分销模式,与阿里健康合作打造处方药电商O2O平台。


新消费:主要为医疗美容、健康管理和大健康消费等消费升级领域。

重点推荐:华熙生物科技(0963.HK),HA产业链全球巨头,拥有玻尿酸填充剂“润百颜”,与Medytox合作引进注射用肉毒素产品,打造医美全产业链生态圈;昊海生物科技(6826.HK),国内医用可吸收生物材料巨头之一,拥有玻尿酸填充剂“海薇”;同仁堂国药(8138.HK),中药大健康保健最佳标的,拥有全球最大的中药零售和坐堂医网络,明确收益中药走出去的“一带一路”战略;白云山(0874.HK),定增加码大健康业务,做大健康消费业务,未来重点布局医疗服务,已投资白云山医院,拟出资10亿承接济宁六家公立医院合作办医;

积极关注:同仁堂科技(1666.HK),拥有中药第一品牌,积极切入中药大健康领域,有望收益国企改革红利;复星医药(2196.HK),收购Alma Lasers,提供激光类医疗美容器械产品;恒大健康(0708.HK),与韩国医美龙头-原辰医疗美容集团合作,引进技术和管理打造恒大原辰医学美容医院;构建大健康医疗服务生态圈;康健国际医疗(3886.HK),拥有全港最大医疗诊所网络,涉及医疗旅游业务,覆盖高端牙科服务、专科医疗中心、高端健康检查实验室和卓悦美容院,未来有可能涉及医疗保险、康复护理和移动医疗保健平台业务;

此外,我们认为公立医院改制和社会办医、以及医疗器械进口替代都是未来的确定趋势,重点推荐华瀚生物制药(0587.HK)和普华和顺(1358.HK),建议积极关注凤凰医疗(1515.HK)、康宁医院(2120.HK)、威高股份(1066.HK)、春立医疗(1858.HK)、微创医疗(0853.HK)等公司。


新技术之液体活检:CTC和ctDNA强势崛起

循环肿瘤细胞(circulating tumor cells, CTCs)是指自发或因诊疗操作由实体瘤或转移灶释放进入外周血循环的肿瘤细胞, 是恶性肿瘤患者出现术后复发和远处转移的重要原因,也是导致肿瘤患者死亡的重要因素。通过监测CTC类型和数量变化可以实时评估肿瘤动态与治疗效果,有望实现个体化精准用药。

循环肿瘤DNA(ctDNA,Circulating Tumor DNA)是人体血液系统中带有的来自肿瘤基因组的DNA片段。主要来源为坏死的肿瘤细胞、凋亡的肿瘤细胞、循环肿瘤细胞、肿瘤细胞分泌的外排体。这些肿瘤DNA往往含有肿瘤基因组所特有的基因突变,因此也可以被用对患者肿瘤动态及治疗效果的评估,有助于医生制订精准医疗方案。



CTC、ctDNA技术将成为肿瘤基因检测的下一个热点

目前临床上对肿瘤患者的基因检测主要是基于患者手术后或者活体穿刺后获得的含肿瘤细胞的组织。CTC与ctDNA均是通过抽取患者外周血进行检测的,避免了穿刺风险被誉为“液体活检”。通过分析,我们认为液体活检技术和传统活检技术相比,有一定优势。

  • 首先,手术与穿刺取样仅适用于影像学已经发现的可手术可穿刺患者,而液体活检是基于抽血检测,即使无影像学发现也可以进行检测。

  • 其次,手术与穿刺检测能做的次数是有限的(最多一年2-3次),但患者体内肿瘤细胞在药物作用下会不断发生变化,取样次数限制了医生对患者肿瘤动态变化的监测能力。液体活检对肿瘤患者抽血检查频次理论上没有限制,可以有效对患者肿瘤变化进行监测。

  • 再次,肿瘤治疗的黄金期在于发病或者转移的早期,因此检测技术的灵敏度越高,临床价值越大。CTC在极少数特定类型肿瘤高危人群中能够检出从而准确提示肿瘤发生,并且远早于CT、MRI等影像学检测方法。

基于以上优点,CTC与ctDNA是当前基础与临床研究的热点,未来有广阔的应用前景。但需要指出的是普通CTC检测不能分辨出肿瘤细胞种类,因此需要进一步的单细胞检测来对此进行分辨。



二代CTC技术是海外投资热点,市场前景广阔

在1896年,澳大利亚学者Ashworth在一例转移性肿瘤患者血液中首次观察到从实体肿瘤中脱离并进入血液循环的肿瘤细胞,并率先提出了CTCs的概念。不过长时间以来CTCs的检测并未在肿瘤病人的防治中发挥应有的作用,主要原因就是检测技术未取得突破性进展。从上世纪末以来CTCs检测技术得到了不断的改进,随之带来的是CTCs检测在临床的应用。


CTC临床应用

协助医生判断是否使用辅助化疗。以FDA批准的CellSearch检测转移性乳腺癌患者为例,临床实验数据表明7.5mL血中CTC数量大于等于5(阳性)的患者其5年生存率大幅低于CTC数量小于5(阴性)的患者,因此基于上述发现医生一般对阳性患者采用更加激进的治疗方案。



有效评估化疗效果。动态检测化疗癌症患者血液中CTC数量变化可以作为肿瘤进展、转移复发风险评估的参考,从而有效预测治疗后的无进展生产期和总生存时间。


良好的药物敏感性标志物。可以通过CTC肿瘤负荷判断化疗药物是否产生耐药性,若CTC阳性患者经过药物治疗后转为阴性,则证明该药物对患者有效,不然医生则考虑采用其他的治疗方案。反之,若CTC阴性患者在治疗过程转为阳性,则证明患者肿瘤已经产生了抗药性,医生需要及时的更换药物,以达到精准医疗的目的。

虽然Cellsearch系统在临床上有广泛的应用,并且被美国国家医保Medicare所认可。但该系统只是属于第一代的CTC技术,其缺点在于:1. 检测的灵敏度不够高。部分癌症转移期患者,由于其血液中CTC含量过低,或者其CTC本身发生变化而不能被CellSearch系统所捕获,因此该检测存在假阴性率较高的问题。2. 无法对CTC深入分析。Cellsearch系统只能捕获并标志CTC的数量,而不能对CTC进行包括基因测序、蛋白表达、药物敏感性检测等更细致的分析。针对以上缺点,第二代CTC检测技术的研发正在美国如火如荼的进行。


二代CTC检测技术前沿

为了提高CTC检测的灵敏度和发展对捕获CTC细胞进行后续分析的能力,在研的二代CTC检测采用了多种技术路线。由于这个领域尚处于新兴阶段,新的技术和新的公司层出不穷,下表进行了简要的概括。


从上述资料可以看出,二代CTC检测行业即使在美国也呈现出新兴行业的明显特征,其中包括:1. 参与者众多,没有明确的市场龙头;2. 技术路线众多,没有明确的行业技术标准;3. 公司普遍处于研发阶段,短期内没有明显的业绩贡献。当前很难判断哪家公司能够胜出或者哪种技术路线将成为行业标准。但CTC作为肿瘤个性化诊断的标志物有广阔的应用前景,根据《2012中国肿瘤登记年报》数据显示,我国肿瘤发病率为285.91/10万,按照全国14亿人口计算,我国肿瘤患者约为400万人。随着我国社会老龄化程度的加深,肿瘤患者的人数将会逐渐增多。数据显示,我国当前每年新发病例约为312万例,每年因为癌症死亡病例约为270万例。我们假设肿瘤患者人数每年增长5%,则十年后肿瘤患者人数将达到650万人。预计届时肿瘤个体化检测的渗透率达到50%,CTC捕获的价格平均为2000元每次,由于对患者病情发展监测的需要,每年做4次CTC检测(每3个月观测一次肿瘤细胞的变化),则肿瘤CTC介入的肿瘤个性化诊断的市场容量为650万*50%*2000元*4 次= 260亿元。


ctDNA技术迅速崛起,有望用于精准用药指导

1948年首次在人体血液中发现存在ctDNA,癌症患者的ctDNA则发现于1977年,1994年发现肿瘤患者的ctDNA与其体内肿瘤细胞基因突变类似。直到2000年以后,分子生物学与基因测序技术的发展使得ctDNA的突变检测技术不断成熟,相关研究也越来越多。目前美国刚开始有以Thermo Fisher为代表的公司将ctDNA检测技术商业化,因此产品很难说达到技术成熟,大部分研究还处于科研领域。


ctDNA在临床上主要有两个用途,一是肿瘤基因分型,二是患者肿瘤总量监测。从已有的临床实验来看,ctDNA的检测平台一般为二代基因测序与数字化PCR,适应症集中在非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、皮肤癌等常见肿瘤,检测目标基因也以KRAS、PTEN、EGFR、BRAF等热门基因为主。

  • 肿瘤基因分型是指通过检测ctDNA的基因突变情况反应患者体内实体肿瘤的基因突变,从而为患者选择合适的药物及治疗方案。

  • 肿瘤总量监测是指ctDNA的数量与患者体内肿瘤大小呈现一定的相关性,通过监测ctDNA数量变化可以辅助判断患者肿瘤是否复发或者当前药物是否有效。

若比较CTC与ctDNA技术,我们认为他们都属于“液体活检”的范畴,在临床应用领域都具备创伤低和可高频次检测的需求,能够很好用来监测患者肿瘤的异质性以及进化程度。比较而言,CTC技术相对成熟,捕获后的肿瘤细胞除基因检测外,还可以开展FISH(基因原位杂交)、蛋白免疫荧光、和药物敏感性检测。该技术较适用于患者肿瘤细胞的持续检测及药物有效性检验。ctDNA的优点在于对肿瘤精准治疗的用药有指导作用,并且能判断治疗效果。


随着对肿瘤治疗的精准程度要求越来越高,我们认为CTC与ctDNA技术将是肿瘤基因检测前的一个必不可少的步骤。未来临床实践中,样品捕获及前处理和基因测序后的大数据分析都是需要解决的痛点,且具有很高的技术壁垒。目前肿瘤基因检测市场热点还是停留在测序试剂盒研发以及测序服务提供方面。从技术路线角度,如果没有CTC或者ctDNA等捕获技术的成熟以及后续大数据分析平台的发展,肿瘤精准检测将无从谈起。目前市场对CTC、ctDNA以及生物云平台的发展认识还不够深入,在此提示大家关注这两个领域的投资机会。重点推荐参股Cynvenio而获得海外最新CTC技术的丽珠集团,以及A股唯一的生物云平台公司荣之联



  • 丽珠集团(000513):公司参与美国CYNVENIO B轮融资,获得其18.03%股权,并将在国内推广CYNVENIO的CTC技术。CYNVENIO公司成立于2008年,专门从事肿瘤CTC捕获及测序技术研发,其CTC检测实验室已经获得FDA CLIA认证,在美国所有研发二代CTC技术的公司里面处于领先地位。目前国内二代CTC技术还属于市场空白领域,公司凭借海外技术在我国推广精准检测具有很强的先发优势。在药品销售领域,公司NGF、亮丙瑞林、艾普拉唑三个新产品随着全国招标结束将进入放量周期。高管股权激励已经对未来三年业绩作出明确要求,业绩目标落地的确定性较高。我们认为公司在单抗药物以及精准医疗领域都具有良好的布局,值得投资者关注。

  • 荣之联(002642):公司是国内领先的IT技术服务公司,为大中型企、事业单位构建完整的IT系统解决方案,并提供战略咨询、整体规划、实施部署、软件开发、维护支持等全套专业服务。公司与华大基因合作多年,熟悉生物软件的参数设置及业务流程,积累了丰富的经验,其它公司很难复制。公司再融资项目中的医疗生物云计算领域预计将(1)迅速搭建生物信息平台,使得企业能够获得生物信息方面的技术支撑,迅速获取相关数据库的支持、软件平台、云计算和存储等资源;(2)通过与生物云的对接,帮助医院、医生及患者快速获取数据;(3)通过该平台,集合生物科学家与医生的智慧,将只有科学家才能读懂的数据转化为医生语言。目前该领域在国内还处于空白阶段,未来前景广阔。公司现在的布局具有很强的先发优势。


新技术之细胞免疫治疗:精准与个性化治疗一箭双雕

现状:细胞免疫治疗或为下一个爆发点

精准医疗目的是廉价又优质。全基因组测序的廉价化使得获得的大量个体的基因数据成为可能,善用这些数据用于对症治疗,使得医疗可以既廉价又优质是整个精准医疗逻辑。精准诊断对于常见较轻的疾病来说并不是必需的,一方面是由于传统的诊断、治疗方式廉价,一方面现有有效的治疗方式往往也不需要利用患者个性化的蛋白表达差异(如抗生素的杀菌作用是通用的)。

癌症靶向抗体与小分子药物与罕见病重组蛋白药物是当前精准医疗主要内容。癌症是多基因引起的复合疾病,但是在特定的癌症类型中,往往存在特殊癌症相关抗原的高表达。罕见病往往来自于单基因突变目标蛋白丧失功能导致。这两个领域共有的特点是靶点较为明确,同时市场空间大,需求刚性强,毛利率高。

癌症免疫细胞治疗是精准医疗海内外热点方向。2013年科学杂志将癌症的免疫疗法定为当年的十大科技进展之首。癌症免疫疗法可以分为两类:一类是免疫检查点抗体抑制剂,如最早的CTLA-4抑制剂Yervoy,还有去年获批的PD-1/PD-L1抗体抑制剂Opdivo和Keytruda。另一类是采用过继细胞疗法(ACT),最近两年在海外投资界特别火热的CAR-T就是其中最亮眼的技术方向。


细胞的免疫治疗拥有确定的技术优点。细胞免疫治疗具有4大优点:

  • 使用患者自体的免疫系统对抗癌症;

  • 将抗体的专一性与T细胞的杀伤能力结合;

  • T细胞可以自我复制增殖,并可以维持较长时间;

  • 对顽固性癌症,转移癌症仍然有效。

近年来Rosenberg利用筛选后的TIL或者转基因针对特定靶标的TCR-T治疗黑色素瘤,Carl June等人利用针对膜表面抗原CD19治疗血液瘤,均取得了非常优秀的表现。在黑色素实体瘤中取得客观反应率50%左右,儿童急性淋巴白血病中取得90%的完全缓解率。

CAR-T,TCR-T,NK与TIL是现阶段癌症免疫细胞治疗的热点。过继免疫细胞治疗技术是80年代末Steven Rosenberg首创的。当时Rosenberg提取肿瘤浸润的T(TIL)细胞回输病人体内,希望这些筛选出来的T细胞能够有效攻击癌细胞。这项技术后来发展出了LAK、CIK和DC等多种非特异性的细胞免疫治疗方案。但是在实际疗效上有限,主要原因在于筛选出来的细胞持续性有限以及无法克服肿瘤的免疫抑制微环境。现在国际上比较认可的只包括CAR-T,TCR-T,NK与TIL这几项技术方向。




中国与美国在CAR-T技术中差距不大,共同领先世界。首先从数量上,ClinicalTrials网站上显示在进行的临床试验中美国有48项,中国有24项。考虑到中国的临床试验中很大一部分不会在ClinicalTrials注册,实际数量需要上调。其次从质量上,国内在实体瘤、自杀基因等其他新技术的使用均有报道。


市场:细胞免疫治疗具有替代或协同现有抗体药的潜力

靶向治疗暂时并不是适应所有癌症患者的治疗方案。需要特别注意的是,做靶向治疗的时机和适用人群需要精准判断。在肺癌治疗中就明确指出,早期肺癌(I、II期)禁止使用靶向治疗,因为靶向药物使用一年后可能会发生耐药,一旦出现复发,这些患者就可能面临靶向药物不能使用的窘境。目前靶向药现在只占癌症整体消费的1/3。

无转基因修饰的细胞治疗在国内现在能够取得收入。细胞免疫治疗在我国现有部分省市可以取得医保覆盖,主要是DC-CIK等疗法,但是对于需要转基因的CAR-T,TCR-T来说,现在仍然只能作为临床实验,在医院免费对病人进行治疗。我们预期高端个性化治疗如TCR-T筛选,未来可能更快进入实际商业化。靶向转基因的CAR-T与TCR-T预期在北美获批之后,由于国内的研发进度非常快,并且疗效与安全性相对来说比较可靠,预期也能较快获批。


免疫细胞疗法的前景广阔,是现在癌症治疗领域最有可能取得突破的方向。理由如下:

  • 血液瘤市场两年内收益可期。在B细胞系血液瘤中已经陆续取得了优秀的疗效,该市场已经达到了百亿规模,这是16年底后可以期待的实际收益;

  • 实体瘤现在面临的困难很大程度上是临床速度跟不上的结果。领先企业率先进入临床的是较老的产品,而新技术、组合疗法的临床实验正在跟进。突破免疫微环境所需的癌症免疫检查点,细胞基因编辑技术如TALEN和CRISPR,T细胞维持共刺激信号因子等已经准备好,可以期待技术改进后取得较好的结果。

  • 可能替代现有靶向抗体疗法。从现有结果看,抗体药物耐受的情况下细胞疗法仍然有效,这很可能是由于细胞的杀伤作用远强于抗体,未来存在现有癌症抗体药物CAR-T化的可能。

  • 并不局限于靶向疗法,可以与癌症基因组测序联合使用,达到真正的个性化治疗。我们在新技术方向中介绍的最后一项,癌症基因组分析+APC疫苗+TCR构建的方法,绕过了靶向疗法的脱靶缺陷,现在的概念虽然才刚开始,但是很可能是未来的方向。


现有的血癌市场在百亿美元的规模,但是国内血癌比例相比欧美较低,且现在只有非基因改造的细胞可以在部分省市进入医保,所以国内的血癌市场预期与欧美有差距。实体瘤市场远大于血癌,2020年估计为千亿美元规模,其中细胞治疗部分可以达到350亿美元的市场空间。但是当前的临床结果仍然处于初步阶段。海外市场曾经一度因为实体瘤的结果不佳产生股价波动。与市场观点不同,我们坚定的认为实体瘤在未来是可以成为良好的适应症的。对未来免疫细胞精准医疗的市场,我们有下列5个预期:

  • 我们预期抗体药的CAR-T化,或者通用CAR-T和体内抗体结合扩大杀伤能力会是一个有效的方式,成为靶向抗体药的替代或者给药方式。

  • 由于CAR-T可以将TCR、MHC敲除,有可能建立从健康供体采集扩增的off the shelf的药品模式,切入精准医疗中靶向药部分。

  • TCR-T未来可能会成为高端医疗定制服务,因为可以采用癌症抗原突变做靶标,理论上消除了on target off tumor的副作用。

  • 不管是CAR-T和TCR-T,未来都可能会使用转基因人源化小鼠生产免疫细胞,避免患者自身免疫差异对细胞治疗产品的质量的影响。

  • NK细胞疗法有可能作为补充,部分切入市场;免疫检查点抑制剂,也会与细胞免疫疗法形成协同销售。


标的公司:国内明确相关标的稀缺,海外经验值得借鉴

海外细胞免疫公司已成投资热点,标的丰富,国内企业拥有成本与后发优势,存在弯道超车可能。由于海外资本市场更成熟,不要求盈利和收入,很多都已经上市。同时大型药企均在这一领域有了布局。而一线企业包括诺华、Juno、Kite。诺华市值中CAR-T业务仅占非常小的部分,可暂时忽略。Juno和Kite市值分别为50亿、30亿美元。二线标的如Bellicum,Sorrento等市值大概为10亿美元左右。另外我们需要特别留意的是一些具有特殊技术特色的企业,尤其是Cellectis,Unum等。一旦标准化CAR-T、或者自杀基因、抑制性CAR-T的概念得到验证,很可能现有产品均会有需要与这些技术拥有者合作。从下面几点分析,我们认为国内企业拥有成本与后发优势,存在弯道超车可能。目前纯正标的如下文所述并不多,但国内公司将会陆续出现对细胞治疗领域初创技术公司的并购,资本市场也会提前关注这一领域,在未来该项技术几个主流海外公司取得临床阶段性突破的时间节点,都会具有主题投资的机会。

  • 临床实验成本远低于国外;

  • 所依赖的技术如T细胞扩增、培养、细胞转化、抗体设计等均已较为成熟,壁垒相对较低,可复制性强,因此与海外技术差距不大;

  • 技术进展很快,早期进入临床的企业技术均存在痛点;


国内完全符合的CAR-T、TCR-T标的上市公司不多。国内当前在这方面仍然只有少数上市公司参与其中,大多为小型公司依靠风险投资进行开发。只有恒瑞医药合作的源正生物(TCR-T)安科生物合作的博生吉(CAR-T,CAR-NK),银河生物(CAR-T),新三板的合一康(CAR-T),另外在海外上市的西比曼生物科技(CAR-T)。其他公司如姚记扑克、双鹭药业子公司辽宁迈迪、海欣股份、中源协和、新开源、开能环保、仟源医药要么是传统的DC-CIK疗法,要么是相关行业如细胞存储、扩增等,并非直接与主流细胞治疗技术相关。目前国内临床进度靠前的非上市公司如科济生物,以及从宾夕法尼亚大学引入四代CAR-T产品的宾得生物也受到一定关注。



新技术之中国医药创新:星星之火,正待燎原

2015年医药产业迎来拐点,未来几年医药行业增速放缓至10%左右,整体性机会难以再现。但另一方面,需求仍具刚性,长期空间巨大。我们认为随着新药审批加快和支持政策出台,创新药将成为医药生物行业的投资主线。

现状:低水平仿制药耗费精力,药物审批积压严重。当前我国药品审评积压了2.1万个品种,90%是化药仿制药,仿制药门槛低、申报量大、重复率高,占用了非常有限的审评资源,造成严重积压问题。

改革:医疗改革核心是提高药品质量。国务院在今年8月发出《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》,开启了医药审批的改革大幕,本次改革重点围绕5个方面:提高药品审批质量、解决药品审评的积压、提高仿制药水平、鼓励创新、提高审评审批的透明度,年底前要求将积压的审批内容清理完毕。由于历史上当形成累积高峰时往往通过对相同类别的药物集中审批来完成任务,这次也不例外,不同的是这次对临床实验结果从严查处,因此出现大面积否决或者公司自身撤回申请的情况。短期看对相关公司是利空,但是长期看有利于我国药品质量的提升和产业优胜劣汰。


预期:创新药是药品审批改革最大的受益者。制约本土创新药的两大瓶颈是新药审批进度缓慢和医保支付难。但可以预见的是,随着国家新药重大专项等政策出台,创新药有望得到优先审批的机会,审批速度会越来越快。制约创新药物的第一个障碍将会被逐渐移除。

生物药,创新医疗器械是主要收益方。对防治一些重大疾病的创新药、列入国家科技重大专项和国家重点研发计划的药品,都要加快审评审批。同时对转移到境内生产的创新药和儿童用药、罕见病药物,以及使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的创新药,也要加快审评审批。

中药作为我国特色,在现代医学理论尚不清晰的方向也有看点。1)我国医药政策坚持中西医并重方针,这仍然是国策之一。2)与市场观点不同,我们认为中药现代化有利于发现新的药物分子和机制,以青蒿素为例,其治疗疟疾的疗效出众,虽然分子机理仍然只是假说状态,并不影响在疟疾市场上的广泛应用。3)机会主要在现代医学治疗效果不佳,如精神疾病,中枢神经系统疾病等现代医学、分子生物学调控网络也不清晰的方向。


创新国内表现:中国生物药创新基础确立

近年来,上市公司纷纷布局创新药和重磅生物药。随着小分子靶向药物、免疫单抗、新型单抗等不断涌现,中国药企紧跟国际创新前沿,正实现跨越式发展。



创新出口表现:国内技术海外出口初试锋芒

我们在之前的海外生物科技产业报告中曾经指出,全球研发正由欧美像东方转移。我们欣喜的看到,不仅仅是CRO,我们的下游上市药品也陆续产出成品药物。我们在报告中还指出生物药以及特殊剂型给药方式成为较易突破的方向,今年下半年以来,恒瑞、绿叶等企业或是将产品授权予欧美药企、或是免去临床实验,可以直接申请NDA。这些都表明,科技创新的人才与工业经验积累后,我国已经有了创新药物输出的苗头。


西学东渐:引进海外技术仍然有空间

国内生物药创新仍然存在一窝蜂现象,研发立项大量重复。除恒瑞和信达成功将PD-1/PD-L1研发产品变现,国内有超过一百家在同时开发该类抗体,这其中的大多数最终收益都是值得怀疑的。而歌礼引进海外技术,利用国内临床实验优势,这或许是可能成功的另一条道路。



新模式之医药商业:新分销与增值服务是必然趋势

医保扩容从供给端催生了制药和医药商业的近10年来的爆发性增长。然而,医保控费已是大势所趋,无论是制药还是医药商业都面临一定的增长压力。仅看医药商业的话,总量增长放缓,行业竞争加剧,市场份额集中化是必然结果。此外,行业毛利趋于降低,一方面医药商业必须做到专业化、精细化和信息化运营以降本增效,另一方面医药商业公司也需积极开拓高毛利的新业务,包括供应链的服务延伸、专科药品配送、医疗耗材配送等,由此衍生的新型商业模式我们称之为“新模式”


美国:巨头“专注主业+快速并购”,毛利下滑背景下开始服务多元化

医药商业企业在进入行业整合式发展阶段时,整体增速会出现放缓,但行业龙头的增速往往仍会以高于行业增速的速度成长,如美国的批发三巨头McKesson、Cardinal Health和AmeriSource Bergen等。究其原因,我们认为有以下四点:

  • 并购驱动快速增长。竞争加剧、行业洗牌给行业巨头带来大量并购机会。出于最大化规模效应的目的,大单并购和强强联合也并不罕见。

  • 发展新兴增值服务。批发巨头本身具备医药产业链连接者的角色,它们可以借助其多年累积的规模优势、技术优势以及对医药产业链的深入理解去开发或收购新的增值服务业务,比如制药包装、药店咨询、医疗信息化服务等,而且增值服务往往增速更快,利润率更高。

  • 拓展其他品类配送。其他品类配送业务包括专科用药(大部分为生物药)和医疗耗材配送。其他品类的配送业务壁垒更高,增长更好并且具备更高的利润率,这也吸引了批发巨头纷纷布局。

  • 开拓海外批发业务。批发巨头在国内增速放缓的情况下,更有实力去拓展海外批发业务,其目标市场包括加拿大、中国、巴西等。



战略决定了批发企业的发展速度和行业地位。美国医药批发巨头专注主业的战略共性造就医药批发行业三足鼎立的现状,而其战略差异化则奠定了在不同新业务之间各自的领先地位。从共性上讲,三巨头都重视药品配送主业的发展,并且围绕主业去布局相应的服务类业务,并购是最重要的扩张手段。从区别上讲,麦克森服务布局最为全面,其最具特色的医疗信息化服务系统的开发是其加强医院和医生客户粘性的最重要一环,更靠近医疗服务客户端;康德乐健康服务布局侧重于器械耗材配送,更接近于扩张配送业务范围;而美源伯根则意在打造制药业全生命周期服务,其服务对象更靠制药端,此外其专科药物配送却是一家独大。


资本运作优势助力医药批发巨头成长。医药批发是一个受资金占用影响极大的行业,营运资金可占到企业总资金的绝大部分。庞大的资金需求驱动医药批发企业需要不断地融资才能支撑公司各项业务的正常发展。此外低门槛带来的低利润率决定了医药批发企业的规模优势是核心竞争力,而并购是快速扩张规模的最重要手段,灵活而低成本的资本运作手段可以让公司在并购方面占据优势地位。上市公司无论是在融资上还是在资本运作手段(债务重组,杠杆等)上都具备明显的便利性和性价比。


由小到大:“聚焦主业+快速并购”是核心驱动力。“聚焦主业+快速并购”在行业集中度快速提升阶段最具竞争力。在行业分散且低效运行阶段,身处其中的公司的往往是高毛利高成本的。高毛利说明行业并未充分竞争,自然形成的市场更偏区域性而非全国性或全球性。高成本则说明行业运营效率低,规模偏小无法享受规模优势带来的效率提升和成本下降。一旦原有阻碍集中度提升的限制(政策或技术等)有所松动,行业将迅速进入集中度快速提升阶段,而在这个阶段最成功的策略是“聚焦主业+并购扩张”。为什么?在行业集中度快速提升阶段,现有运营模式已接近成熟,毛利率随竞争日趋下滑,而成本则会随规模效应出现快速下滑。专注主业无需分散精力去开拓高学习成本的新领域,并购扩张则是将成熟运营模式进行快速低成本复制的最佳手段,聚焦主业下的并购扩张可以做到效益最大化。以美国为例,上世纪的八、九十年代是美国医药批发行业的洗牌整合期,麦克森、康德乐健康和美源伯根都是在这个阶段通过剥离非医药业务和快速并购成长为全国性巨头的。



内外兼修,迎接医药批发的兼并整合潮。美国医药批发行业在上世纪80年代以前仍处于高度分散而低效运行的阶段。1981年美国医药分销市场总销售额约为100亿美元,而分销企业却有300多家,和当前处于转型期的中国医药分销市场有很大的相似之处。80年代到90年代,美国医药批发行业进入了市场转型期,行业竞争激烈,洗牌趋势加剧,涌现了以McKesson、Cardinal Health和AmeriSource Bergen为代表医药流通巨头。1981-2010年,美国医药批发行业发生175起并购,医药批发企业由1981年的300家,到1985年的100家,到目前仅剩5家一级批发商,其中三巨头占据96%的市场份额。


我们认为驱动美国医药批发市场进入快速兼并整合的因素主要分为外部因素和内部因素。外部因素包括生产端制药行业大爆发推高医药批发商的资金占用要求,零售端连锁药店集中度大幅提升并采取“大包商”模式,政策端美国加强对药品供应链安全的监管;内部因素则包括信息技术和自动化技术的进步带来效率的提升,进而才有条件支撑快速的并购和后续整合。


行业低利思变革,新批发和增值服务成新战场。进入21世纪以来,美国医药批发的寡头竞争趋势加剧,行业利润率仍在低位运行。传统分销业务的利润开发潜力不大,因此医药批发巨头都开始开发或加强新的分销业务和增值服务以改善盈利状况,新批发业务包括专科药品分销和医疗耗材批发,而增值服务则包括对上游制药商/耗材商以及对下游医疗机构(医院、诊所、医生办公室等)、药店的增值服务。除了高利润率可以改善盈利以外,医药批发巨头开发的增值服务和新批发业务也可以和传统医药分销业务起到协同效应,包括新业务嫁接原有配送渠道分享网络优势以及增值服务强化客户粘性以稳固市场份额。


国内:低利且分散,专注批发与新模式协同发展

中国医药批发行业市场集中度一直在持续提升。前三/十强企业市占率分别从2003年的13%/23%提升到了2014年的31%/47%。然而行业集中度的提升同时也伴随着毛利率的下滑。目前中国批发企业的毛利率压力和10年前的美国比较相似,但行业集中度却仍不如30年前的美国。我们预计未来5年之内医药批发行业集中度的提升幅度会超出原有的预期。我们的判断基于以下三点原因:供给端制药行业变革带来集中度提升,需求端逐步推行主配送商和GPO模式,政策端新版GSP严格执行,这些都推动国内医药批发行业集中度加速提升。


此外低利润率的压力下,医药批发纷纷开拓新模式也成为增强公司竞争力的重要选择。以下参考美国医药批发巨头的案例来解读中国医药批发企业的新模式尝试。


新批发与上下游产业链增值服务是确定的新模式方向

专科药分销:专科药的复杂性决定了分销及配套服务的专业性。专科药市场目前已是全球医药行业最热门也是增长最快的子行业,其占全球医药市场的销售额比例也在逐步提升。专科药市场的高增长、高利润和高专业性也吸引了医药批发巨头纷纷加码布局。2014年美国1270亿美元的专科药市场中大约1/3是通过批发商分销的。医药批发三巨头对专科药分销都有布局,其中美源伯根和麦克森是前两大巨头,康德乐健康虽居第三,但落后较多。


中国专科药分销市场较小也较为分散。我们认为中国专科药的爆发性成长期可以说还未真正到来,专科药的复杂性造就了配送领域的专业性壁垒,更重视提供专科药用药服务的厂商会得到更好的发展机会。另外由于肿瘤新药等专科药在招标进度一拖再拖的情况下难进医院渠道,因此肿瘤药的DTP(Direct to Patient)模式或DTC(Direct to Consumer)也得到国内医药批发巨头的青睐。相关标的:上海医药(上药众协是国内第一DTP品牌,有强大的先发优势)、国药一致(布局DTC业务)、国药股份(新特药、疫苗和精麻药分销)。


耗材分销业务:品种全面、快速响应以及市场推广是竞争优势。耗材分销业务运营模式和药品分销类似,但需要反应更快更及时。品类齐全是耗材批发的另一个重要的优势,因此通过快速并购整合供应商和品种资源也是非常重要的一点。对于高值耗材分销而言,批发商往往需要承担市场推广的任务,经营难度会比药品批发更高,能向上延伸到耗材生产商的批发商会具备更大的一体化协同效应。整体上看,耗材分销业务的营业利润率比药品批发高得多,大概平均可达到5%,随医药批发巨头逐步布局终端销售(如医生),未来耗材分销业务逐步集中于批发商巨头是明显的趋势。


康德乐健康的耗材分销收入占比已达11%,贡献的营业利润占比高达17%。康德乐健康的耗材配送业务约有2/3来自急症处理耗材(800亿美元规模),尤其是高值耗材业务。康德乐99年收购了当时全美最大的医疗耗材分销公司Allegiance,积极和麦克森展开竞争。经多年并购整合,康德乐已在急症处理耗材分销市场占据30%的份额,仅次于Owens&Minors。13年康德乐又收购AssuraMed,切入家庭护理市场(160亿美元规模),市占率提升到6.8%。今年10月份康德乐收购了强生的子公司Cordis,积极延伸心血管耗材制造业务,以期在高值耗材领域打造更大的竞争优势。

国内医药批发商对耗材分销业务也在加大投入,目前耗材分销规模小且格局分散,较高的毛利率吸引众多医药批发龙头企业加码布局,未来在耗材分销领域的并购也会越来越热。相关标的包括:嘉事堂(拥有14家心内科高值耗材分销公司+北上2平台+5个耗材专业物流中心,迅速成长为心内耗材分销龙头)、海王生物(收购东森医药,其耗材占比较高,在河南南阳占据领先优势,未来有望河南省内和往山东省进行扩张)、瑞康医药(通过并购快速建立检验、介入、骨科那个专业销售团队,目前在山东省内整合,势头良好)。


上游增值服务:增强供应商粘性的高附加值服务。医药批发巨头对上游制药商的增值服务开发主要是针对专科药物的。医药批发巨头的优势在于几点:一是库存管理技术的延伸,二是配送网络专业性与完善性,三是对中小型制药商的需求整合能力比较强。从以上优势出发,医药批发商在制药商服务主要包括第三方物流(3PL)和冷链仓储运输服务等。



美源伯根为制药商提供全生命周期的支持服务。在药品的研发、上市前准备、上市、高增长和市场成熟期,美源伯根都可以提供相应的服务,包括临床试验物流外包、患者依从性管理等,为制药商提供了一站式解决方案,以更高的让制药商和医疗服务提供者、医保支付方以及患者进行连接,包括药品销售对接、专科药集中采购组织、药品临床效果反馈、市场竞争分析、临床用药方案改进等,主要的承担子公司包括ASD Healthcare(生物药直销服务和数据支持服务商)、ICS(专科药物流外包领导者)、World Courier(全球最大的临床试验物流服务商)、Lash Group & Premier Source(领先的患者服务项目服务商)、Xcenda(领先的药品上市咨询服务商)。


目前国内医药批发商的上游服务主要是第三方物流和冷链物流,如上海医药、国药股份等,一般是建立了较完善物流体系的医药物流企业才有能力提供相应的服务,目前来看仍是以区域内服务为主,但未来这方面的需求会越来越大,这也是整体流通行业效率改善的必然之路。


下游增值服务:效率提升、需求聚集和专业输出。麦克森一直持续投资于信息技术和软件发展,并与英特尔或甲骨文等主要IT厂商建立了牢固的合作关系,这使得它能够为临床工作的每一个医生、护士和药剂师提供必要的信息和数据,并将这些信息数据整合到他们日常的临床实践之中。为此麦克森专门成立了技术解决方案部门来负责IT服务支出,15财年收入达到31亿美元,创造营业利润达到4.9亿美元,利润率达15.7%,是核心分销业务的10倍以上。

麦克森可以为医院和医生提供全方位的医疗信息化服务:包括云端整合的患者数据管理(如RelayHealth Clinical,覆盖全美1/5的患者记录,每年处理24亿条电子临床操作),还可为单体和连锁药店推出不同服务(单体药店-充当“连锁药店中央配货中心”;连锁药店-主推Econolink交互式药品订购系统),还可为医保支付方提供服务(如提升循证医疗使用率,应用InterQual临床准则)。


国内目前较为大型的批发商都有针对下游客户的供应链解决方案,包括信息化支持、终端分销代理、医院物流管理技术和财务支持等,包括上海医药、海王生物、国药一致等,主要为医院做院内物流管理延伸以及门诊药房托管、对药店则提供库存管理软件等。针对医院的HIS系统以及外围的LIS、PACS、RIS和EMR则多由第三方的信息技术企业来提供,比如万达信息、卫宁软件、东华集团、海南海药、中元华电、和佳股份、通策医疗、思创医惠等公司。


拥抱电商时代:药品物流信息化与自动化的必要性。借助美国高度发达的信息和自动化技术,医药采购和物流已经基本实现了电子化和自动化。在医药B2B方面,美国在2000年成立全球医药交易中心(GHX)。GHX主要提供基于云计算的供应链管理软件和服务解决方案和服务,将供应商、分销商、医疗机构和GPO组织连接起来,用统一的行业标准和完善的智能化自动化系统来实现提高医药流通效率的目的。美国医药批发三巨头以及耗材分销巨头Owens & Minors均是GHX的股东,并且为在GHX平台交易的供应商和采购商提供了重要的技术和物流服务。由于医药B2C的订单量小频次高,总体配送费用偏高,因此高效的医药批发商服务也是不可取代的。

我们认为医药批发商在信息化和自动化技术上的大力投入为其带来了库存管理系统、患者人群需求预测以及自动化订单系统的显著优势,通过这些优势,医药批发巨头可以迅速且准确地在总仓与分仓之间调配库存,从而达到物流效率的最大化,最终让医药B2C和O2O模式可以更加方便地服务患者,最终成为患者的购药习惯。

国内涉及医药电商的批发企业较多,从B2B到B2C到O2O都有,做B2B比较大的包括国药股份、上海医药、国药一致等,基本是大型批发企业才能做;做B2C和O2O的批发企业较多,进度较快的包括嘉事堂、上海医药等。


切入PBM:促进仿制药销售,提升整体盈利。上世纪80年代末,麦克森曾通过旗下子公司PCS切入PBM行业,PBM主要是服务于医保支付方(包括雇主、商保公司和政府),帮助提高处方药方案的治疗效果和性价比,但却容易引起医疗机构和药店行业的反感。出于最终为患者提供最佳医疗服务质量的理念,麦克森坚持发展PBM分布,并在90年代初期让PCS成为全美最大的PBM机构之一,年销售增长超50%,且其收入仅占总收入2%的情况下利润贡献度却达到了20%。此外PBM为追求处方方案的性价比往往会推进仿制药的使用,而医药批发企业分销仿制药要比品牌药有更高的利润,因此这一点上也产生了明显的协同效应。由于管理层对PBM定位不一致,在1994年麦克森将PBM公司以40亿美元的价格卖给了礼来公司。我们认为麦克森实际上错过了后续PBM行业的兴起,而连锁药店巨头CVS和PBM巨头Caremark的成功结合更是为之前陆续剥离PBM业务的医疗流通企业和医药制造商树立了新的经营模式。而当时的制药巨头礼来则意识到需要控制PBM已保证制药业务的盈利水平,只能认为是一种防守型的策略,但也符合现有国内医药行业的状况,预计未来会有越来越多的制药企业、批发和药店企业对PBM业务感兴趣并介入其中。国内目前涉足PBM的企业包括海虹控股、卫宁软件、万达信息和嘉事堂等。


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