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【专论】消化道微生态研究聚焦与展望(下)

中华内科杂志 2021-09-13 15:17:25


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作者:杨云生

本文刊于:中华内科杂志, 2015,54(05): 396-398


正文

现阶段,以下几个方面与临床研究密切相关。

1.确立相关的研究疾病或临床目标,对消化道微生态样本(粪便、体液、消化道腔内样本或黏液、黏膜)进行采集、处理、相应的检测(DNA、RNA、蛋白质和代谢产物等)及生物信息分析,再进行功能预测和验证等。消化道微生态是一个超级生物体,信息量庞大,影响因素众多。对消化道微生态的研究包括微生物和人体两个方面,临床信息处理的完善设计和采集不容忽视,样本处理流程的标准化和准确性是检测分析的关键或前提,是进行微生态相关研究所必需。


2.近年来已涌现了多种微生物的实验室检测和评价技术,常用的有涂片镜检、培养鉴定、生化免疫鉴定、PCR检测、芯片技术等,测序分析也有望进入临床应用。但临床评价还面临着诸多困境,从样本采集如何标准化和简易化,到检测方法如常用的涂片镜检、培养鉴定"太粗糙"和"搞不清楚"等,临床评价亟需新的检测技术或手段,当前新技术的广泛出现为开发新的临床检测手段提供了可能。


3.对消化道微生态的深入认识为微生态相关产品的开发提供了机遇。益生菌制剂研发近年蓬勃发展,近5年国际上注册的该方面研究项目呈现出爆发式的增长。但新批准进入临床的益生菌制剂却寥寥无几,益生菌制剂仍是辅助治疗的角色一直没有改变,其使用时机、疗程、剂量等都存在一定的不确定性,疗效以及安全范围常常难以评价。这些问题都与疾病状态下消化道微生物组的结构和功能不明确有关。目前益生菌制剂的应用多是经验性的,存在许多盲目和未知。在新的技术背景下,对现有益生菌制剂进行"升级"研究和再评价很有必要,建立新的评价技术和体系,将指导益生菌制剂的临床应用从盲目走向有的放矢,该用则用、该弃则弃,合理发挥益生菌制剂的作用才有望走出现在疗效"不显著或难以肯定"的局面。新的评价技术和体系对研发新的微生态制剂具有重大意义。


4.近年临床上一个备受关注和热议的问题是粪微生态移植(fecal microbiota transplantation, FMT)。FMT是指将经过严格筛选的供体粪便在体外制成悬液或冻干物,然后移植入受体肠道的一种治疗方式。这种用粪便制备的"药物"来治疗疾病的方法在我国可以追溯到约3000年前[6,7],中医用"以毒攻毒"来治疗"火热之邪",现代西医揭示这实际是利用粪便中微生物或微生态来治疗感染性疾病,找到了这一疗法的当代科学依据。西方应用FMT始于20世纪50年代[8],近几年国外难辨梭状芽孢杆菌感染(Clostridium difficile infection,CDI)导致的腹泻增加,研究发现FMT治疗CDI的疗效优于规范的抗菌药物治疗,从而引起对FMT的重视和研究的新热潮[9,10]。尽管FMT始于中国,中文曾出现多种名称,如粪便移植、粪菌移植等,但笔者认为应用粪便制备的悬液经过处理弃去了许多渣质、微生物及代谢产物等,已不是粪便,而悬液里含有的除了细菌或真菌,还含有一定量的粪微生物代谢产物、人体的某些成分和其他微生物,因此移植的不是粪便,也不只是粪菌,而是一种微生态系统,用"粪微生态移植"更为确切,这和国际上多数认识及英文的原意也相一致,便于今后统一交流和研究。


临床上FMT已尝试治疗多种疾病,如CDI、炎症性肠病、肠易激综合征、功能性便秘、肥胖、糖尿病、慢性疲劳综合征等[11,12],按当前的循证医学证据只有治疗CDI腹泻证据明确,已被写入美国CDI腹泻的治疗指南[13],被国际所接受,这是FMT三千年历程的重要里程碑,同时也表明肠道微生态治疗CDI腹泻效果显著,不同于以往微生态制剂的效果,为微生态制剂的研发思路注入了新的启示,使人们对微生态制剂的潜力和前景有了更新的认识。对于FMT治疗其他疾病,基本处于临床研究阶段,有待进一步积累证据,特别是循证医学证据,所以FMT的临床研究需在具备一定条件的医疗机构内规范开展。关于FMT的供体,目前尚无统一的标准,但原则是供体需要严格筛选,越严格越好,不能随便纳入供体,即不能随便接受或捐献粪便,FMT存在未知和潜在的风险,必须引起足够的重视,现阶段防止滥用非常重要。关于移植途径,目前有经上消化道内镜和下消化道内镜进行给"药",途径的选择有待深入研究,权衡目的和利弊。FMT在国际上虽广受重视,但尚未形成统一的共识和规范,为了规范开展FMT的临床应用和研究,制定我国FMT的共识引导该项研究和临床应用具有现实意义,这项工作正在进行。


除了以上论述的临床问题,消化道微生物组对中医中药的作用机制、养生、衰老、众多口服药物的代谢转化等临床问题都有巨大的研究价值和科学意义。多年前,我国微生态研究的前辈就曾预言中医中药的作用可能与消化道微生态有着密切关系,或者说消化道微生态将给许多中医中药的研究带来全新的认识,为现代中医学的发展提供一枚重要的钥匙。


消化道微生态是一个悠久而又年轻的领域,涉及许多基础和临床学科,以上概论了有关概念、研究现状、研究方向、一些临床问题和展望等,还有许多方面受到局限难以阐述和体现。最后需指出,当前消化道微生态的研究需要多学科进行合作,包括微生物、免疫、营养、基因组、蛋白质组、代谢组、生物信息学等学科,还要包括企业合作,形成团队性的工作才有望取得更大的进展。在临床方面,我国有着独特的优势,病例资源十分丰富,启动组织好临床数据库的标准化建设和系列研究,完全可以使我国走在世界的前列甚至取得领先。包括中医和西医的我国临床医生需有科研敏感性,善于发现和提出问题,主动与基础研究学者进行合作,以取得临床和转化医学研究的新成果。在消化道微生态研究这场新的革命中,临床学家实践并发现需解决的问题,与基础科学家合作研究转化为科学,然后基础科学家再与临床及药学家合作转化为医药学,这场新的革命才有望把激动人心的预见变为现实,变成中华医学独特的机遇和优势。

     

  参考文献(略)