多来源(仿制)药品:建立可互换性注册要求的指导原则

1. 叙论
2. 术语表
3. 上市许可性文件
4. 不需要进行等效性研究的情况
5. 需要进行体内等效性研究的情况以及研究的类型
5.1 体内研究
5.2 体外研究
6. 人体生物等效性研究
6.1 总体考虑
6.2 研究设计
6.3 受试者
6.4 研究的标准化
6.5 受试药品
6.6 研究的实施
6.7 活性药物成分的定量
6.8 统计分析
6.9 可接受限
6.10 结果的报告
6.11 特别注意事项
7. 药效学研究
8. 临床试验
9. 体外试验
9.1 体外试验与生物药学分类系统(BCS)
9.2 根据生物药学分类系统原则豁免生物等效性研究的条件
9.3 根据处方剂量成比例的原则豁免生物等效性研究
9.4 工艺放大与上市后变更后产品的生物等效性研究的豁免

1.绪论

本指导原则旨在为多来源（仿制）药品申请者在各自申请国获准上市提供指导
意见。本指导原则对多来源（仿制）药品提出了适当的体内与体外研究要求，在不影响药品安全性、质量和疗效的条件下，保证药品的可互换性。国家卫生与药品管理机构应确保所有的药品都处于受控状态并符合可接受的安全、疗效与质量标准，与产品生产、储存与运输相关的所有设施和行为都应该符合药品生质量产管理规范（GMP），这样才能保证交付到最终用户的药品仍然能符合上述安全性、疗效和质量要求。所有的药品，包括多来源药品，应经申请国药品管理机构批准后使用。管理机构应要求申请人提供多来源药品符合下列要求的证明文件：

— GMP
— 质量控制标准
— 药品可互换性
多来源药品需要与原研产品（对照药）同样符合相同、适当的质量、疗效及安全性标准。此外，必须合理保证该多来源药品与原研产品具有治疗等效性及可互换性。对某些产品， 尤其是高水溶性化合物的非肠道用制剂， 应通过执行GMP以及符合相关药典质量标准来保证药品的可互换性。对于更广范围内的药品来说，本指导原则中的概念与方法可帮助各国药品管理机构作出是否批准申报的仿制产品的决定。本指导原则一般适用于口服多来源药品，同样也可应用于系统暴露值的测定可适当地证明其生物等效性的非口服制剂（例如透皮运载系统以及某些注射（用）制剂，直肠给药与鼻腔给药制剂）。其他产品，包括疫苗、动物血清、人血液制品、人血浆制品等多种生物制品，这类产品的可互换性的概念更加复杂，不在本文的讨论范围之内，因此，不考虑这些产品的可互换性。为保证其可互换性，多来源药品必须与原研产品具有治疗等效性。体内生物等效性研究的类型包括药物代谢动力学研究、药效学研究以及临床对照试验。作为证实治疗等效性的直接方法，临床试验通常需要大量的病人参加。这样的人体试验费用惊人，而且往往不是必需的并且有可能还不符合医学伦理标准。基于这些原因，在过去的40年中建立了生物等效性试验的学科。根据该学科的原则，当多来源药品同时具备药学等效（替代）性和生物等效性时，就可以保证多来源药品的治疗等效性。假设，同一受试者基本相似的血浆浓度曲线能反映作用部位基本相似的药物浓度，从而获得基本相同的治疗结果，那么药物代谢动力学数据也许就可以用来表征治疗效果。在选定的案例中，多来源药品与原研药品的体外溶出度曲线比较或者溶出度研究，就可能足以表明两个药品的等效性。 应当注意的是，可互换性的概念不仅包括剂型上的等效，还包括适应症与用法的等效。如果有充足的科学依据，采用不同于文件中叙述的原则与方法也是可接受的。 应在不违背与贸易相关的知识产权国际准则的前提下，理解和应用本指导原则。

2.术语表

指导原则中一些重要的术语定义如下。在其它文件或文献中可能会有不同的解释。

生物利用度Bioavailability

药物制剂中活性分子（基团）被人体吸收并在作用靶点发挥药理作用的速率与

程度。在药物作用靶点对药物浓度进行可靠的测定通常是不可能的。但是进入全身循环系统的药物，可以认为与作用靶点的药物浓度达到平衡。因此生物利用度可以定义为药物制剂中活性成分或活性基团被人体吸收并进入全身循环系统的速率与程度。根据药物代谢动力学与临床方面的考虑，一个普遍被接受的论断是：同一受试者基本相似的血浆浓度曲线能反映作用靶点基本相似的药物浓度。

生物等效性Bioequivalence

如果两种药物制剂具有药剂学等效性或药物替代性，并且在相同条件下服用相

同剂量的药物后， 两种药品的峰浓度（Cmax）、 达峰时（Tmax）与总暴露量（药时曲线下面积， AUC） 等生物利用度参数相似， 其接近的程度可以预期将有基本相同的制疗作用，则可认为两种药品具有生物等效性。

生物药学分类系统 Biopharmaceutics Classification System (BCS)

BCS是根据活性药物成分的水溶性与肠壁渗透性， 对药物进行分类的一个科学

体系。 结合药物制剂的溶出度，对于速释型口服固体制剂， BCS认为决定药物吸收的速率与程度的三个主要因素：溶出度、溶解性与肠壁渗透性。

豁免生物等效性研究 Biowaiver

当药品管理机构在药品审批过程中，根据等效的证具而不是体内等效性研究结

果，批准上市申请时，会采用豁免生物等效性研究这一术语。

对照药品comparator product

对照药品就是在临床实践中，多来源药品期待与之可以互换的药品。对照药品

通常是安全、有效、质量可控的原研产品。一般情况下，由国家药品管理机构进行国家对照药品的筛选（见6.5.2节）。

剂型dosage form

药物制剂成品的形式，比如片剂，胶囊，酏剂或栓剂。

等效性要求equivalence requirements

对多来源药品获得批准与上市许可前提供体内和（或）体外试验结果的要求。

等效性试验equivalence test

通过体内和（或）体外方法确定多来源药品与对照药品品之间等效性的试验。

固定剂量复合治疗 fixed-dose combination (FDC)

将两种或更多活性物质以固定剂量比例的组合。此术语一般指活性物质的特定

组合而不考虑处方或品牌。可以是多个单组份药品同时服用，或以一个复方制剂的形式服用。

固定剂量复方制剂 fixed-dose combination- Finished pharmaceutical product
(FDC-FPP)

含有两种或更多活性物质的制剂成品。

仿制药品

参见多来源药品。

原研药品 innovator pharmaceutical product

通常，原研药品是通过了药品管理机构的质量、安全性与有效性评价，第一个

获得上市许可的药品。

可互换药品 interchangeable pharmaceutical product

一种可互换的药品是指与对照药品具有治疗等效性，在临床实践中可以替代对

照药品使用的药品。

体外等效性试验 in vitro equivalence test

体外等效性试验是指多来源药品与对照药品在三种介质（ pH值分别为1.2、 4.5

和6.8）中进行溶出曲线比较的溶出度试验。

质量控制用体外溶出度试验 in vitro quality control dissolution test

是指药典中规定的溶出度试验方法，一般地，对于速释制剂的溶出度试验采用

单点取样法，对于修饰释放制剂采用三点或更多时间点取样的方法。

多来源药品multisource pharmaceutical products

多来源药品是指药剂学等效（药物替代）的药品，它们可能是疗效相同（或不

相同）的药品，治疗等效的多来源药品就是可互换的药品。

药物替代性pharmaceutical alternatives

如果药品中含有相同量（摩尔）的活性药物分子（基团），但剂型不同（比如

片剂和胶囊剂），并且（或）药物的化学形式不同（比如不同的盐或酯），那么这些药品就具有药物替代性。具有药物替代性的药品通过相同的给药途径，向人体运送相同的活性分子（基团），但不是药剂学等效的药品。与对照品药品相比，具有药物替代性的药品可能具有（或不具有）生物等效性或治疗等效性。

药剂学等效性pharmaceutical equivalence

药剂学等效的药品是指剂型相同、含有等量（摩尔）相同活性成分，并且符合

相同或相当的质量标准，给药途径相同的药品。药剂学等效的药品并不意味着疗效相同，由于辅料和/或生产工艺和其他方面的差异，可能导致药品疗效的不同。辅料有所不同， 而且/或生产工艺与其它一些可变因素都可能对于产品的效果造成影响。

治疗等效性 therapeutic equivalence

如果两种药品具有药物替代性或者药剂学等效，按照药品标签所规定的条件，
采用相同的给药途径，病人服用了相同量（摩尔）剂量之后，两种药品在疗效和安全性方面基本相同，可以认为这两种产品具有治疗等效性。可以通过药物代谢动力学研究、药效学研究、临床或体外研究等适当的生物等效性研究证明药品间的治疗等效性。

3.申请上市许可应提交的生物等效性文件

如果认为药品具有可互换性，多来源药品必须直接或间接地证明与对照药品的
治疗等效性。可以采用下列适当的试验方法进行等效性评价：
— 人体药物代谢动力学的对照研究， 通过测定血液、 血浆、 血清或尿液等体液中的  药物活性成分及其(或)代谢产物的药时曲线,从而获得该药物的AUC以及Cmax等系统暴露的药代动力学参数；
— 人体药效学对照研究；
— 临床对照试验；
— 体外对照试验。
下面将就以上四种方法的适用性进行讨论。药物代谢动力学参数测定以及体外
方法可以获得等效性评价所需的详细信息，也是通过口服药物的系统暴露研究进行等效性评价最常用的方法。药品管理机构对两种产品间等效性研究文件中试验方案的接受取决于多种因素， 包括活性成分及其产品的特性。 当血浆等生物体液中可以定量检出活性成分时，可采用药物代谢动力学的对照研究。 在适当的条件下， 根据BCS原则， 如果可以豁免生物等效性研究，速释制剂的体外试验也能保证多来源产品与原研产品之间的等效性（参见第5、 9节） 。 如果生物体液中不能定量检出活性成分时， 药效学对照研究可以作为替代的等效性评价方法。当不可能进行药物代谢动力学曲线测定或找出合适的药效学终点的情况下，也可以考虑采用临床对照试验。何种情况下需要进行等效性研究将在本指导原则后面两节中进行讨论。

4.不需要进行等效性研究的

下列类型的多来源药品无需更多文件即可认为是等效的：
（a） 当药品以水溶液的形式注射给药（比如静脉、皮下或肌肉注射），含有
与对照药品相同摩尔量的活性成分以及相同或相似的辅料浓度。如果证明缓冲剂、防腐剂与抗氧剂等辅料的改变不会对药品的安全性和（或）有效性产生影响，这些辅料也可以不同。
（ b） 当药剂学等效产品为糖浆、酏剂或酊剂等口服溶液时，并且活性成分的
浓度与对照药品相同，所含的辅料相同，辅料浓度基本相当。如已知这些辅料会对肠胃转运造成影响，应重点关注胃肠道的渗透性以及活性成分在胃肠道中的吸收或稳定性。
（c） 当药剂学等效产品为需要制备成溶液使用的粉末， 并且配制后的溶液满足上述（ a）或（ b）项标准时。
（ d）当药剂学等效产品为气体时；
（ e） 当药剂学等效产品为眼用液体制剂，含有与对照药品相同的活性成分及
摩尔浓度，并含有基本相同的辅料及浓度。如果证明防腐剂、缓冲剂、调节溶液张力物质以及增稠剂等辅料的改变不会对药品的安全性和（或）有效性产生影响，这些辅料也可以不同。
（ f）当药剂学等效产品为外用液体制剂，含有与对照药品相同的活性成分及摩
尔浓度，并且含有基本相同的辅料及浓度。
（ g） 当药剂学等效的产品是雾化吸入剂或鼻腔喷雾用水溶液时，且给药装置
基本一致，含有与对照药品相同的活性成分及摩尔浓度，并含有基本相同的辅料及浓度。如果证明辅料的改变不会影响药品的安全性和（或）有效性，这些药品也可使用不同的辅料。 对属于上述(b)、 (c)、 (e)、 (f)和(g)情况的药品，申请者有责任证明药剂学等效的产品中所用到的辅料与对照药品基本相同，且辅料的浓度（含量）相当；或者能证明辅料的改变不影响产品的安全性和（或） 有效性（比如(e)、 (g)中描述的情况） 如果申请者不能提供这些资料，药品管理机构也不能获得相关数据时，申请者有责任进行相应的研究，以证明不同辅料或给药装置不影响产品的性能。

5.需要进行体内等效性研究的情况以及研究的类型

除第4节中讨论的情形之外，本指导原则建议药品注册管理机构要求申报人提
供多来源产品与原研产品等效的证明文件。必须采用准备上市的产品进行等效性研究（参见6.5节）。
5.1 体内研究In vivo studies
对于某些药品与剂型而言，通过药物代谢动力学生物等效性研究、药效学对照
研究或临床对照试验获得体内等效性的资料是特别重要的：当潜在的生物利用度方面的差异有可能导致治疗不等效时（ 2），体内等效性的文件是必需的。 举例如下：
（ a） 符合下列一项或多项指标，具有全身作用的口服速释制剂：
z急救用药；
z 治疗指数窄（疗效/安全限度），量效曲线陡度较大的药品；
z 有证据表明原料及其制剂存在生物利用度问题或生物等效性问题的药品
（与溶出度无关）；
z 有科学的证据提示活性成分的多晶型、辅料和（或）生产过程中的制剂
工艺可能会影响生物等效性的药品。
ٛ（ b） 具有全身作用的非口服、 非注射剂型药品（比如透皮帖剂、 栓剂、 尼古丁咀嚼胶、睾酮凝胶与皮下植入避孕药）。
（c） 具有全身作用的修饰释放型药品1。
 在某些情况下，如果能证明不是该修饰释放制剂的首次（原始），也可根据
体外-体内相关性（ IVIVC）资料以及修饰释放制剂的体外数据，批准该产品上
市。
(d) 至少其中一种活性成分需要进行体内研究的具有全身作用的固定复方制剂
产品（3）。
（e）不具有全身吸收并作用的非液体局部用药的制剂（比如口腔、鼻腔、眼
部、真皮、直肠或阴道给药的制剂）。在这些情况下，可通过临床对照试验、
药效学研究、皮肤药物代谢动力学研究和（或）体外研究获得药品的等效性资
料。 在一定条件下， 基于安全性考虑， 比如评价药品不期望有的全身吸收情况，可能仍然需要测定活性成分的浓度。
5.2 体外研究In vitro studies
对某些药品或剂型而言，体外等效性文件可能是适当的。这些体外研究将在第
9节中进行论述。

6.人体生物等效性研究

6.1 总体考虑General considerations
6.1.1 关于人体等效性研究的规范Provisions for studies in humans
药物代谢动力学、药效学与临床研究都属于临床试验的一部分，应根据WHO
为药品临床试验制定的药品临床试验管理规范（ GCP） 指导原则中阐明的规定和要求，进行上述临床试验（4）。可以从WHO获得为实施机构制定的进行体内生物等效性研究的其他指导原则（5）。所有涉及人体受试者的研究都应该符合现行版本的赫尔辛基宣言中关于伦理学方面的原则，、善意（实现最大可能的福祉，将伤害或错误降到最低）以及无损伤（不对受事者造成伤害）的原则。根据国际医学科学组织理事会(CIOMS)签署的与人体受试者相关的生物医学研究的现行国际伦理指导原则中的规定，以及各国关于进行人体研究的法律与法规，都体现出要给予受试者更多保护这一精神。
6.1.2 进行人体生物等效性研究的依据Justification of human bioequivalence
studies
大多数的药物代谢动力学与药效学等效性研究都是非治疗性的研究，不会对受
试者直接产生临床意义上的益处。对于任何准备采用医疗产品进行人体研究的人员，重要的是要全面考虑与拟定的人体研究相关的具体目的、问题、风险或益处，选定的研究方案科学合理并符合伦理学原则。如果研究的计划人员熟悉指导生物利用度与生物等效性研究的药物代谢动力学理论，那么，应基于对活性成分药物代谢动力学、药效学与治疗学方面的了解和认识，进行生物等效性研究方案的整体设计。生产工艺资料和用于等效性研究的药品批检验数据应保证研究中所用产品的质量适当。
6.1.3 研究人员的筛选 Selection of investigators
研究人员应具有从事拟定等效研究所需的专业知识、资质与能力。在进行试验
之前， 研究人员应与申请者就研究方案、 监督、 审核、 标准操作规程（ SOP）以及与试验相关的职责分配等事宜达成一致。必须明确规定每个人员的岗位及对研究计划和对参与研究的受试者安全所承担的职责。试验场所的后勤保证与设施等都应满足研究计划在安全与有效性方面的需要。
6.1.4 研究方案Study protocol
生物等效性研究应按照研究人员与申请者双方认可并签署的研究方案进行。研
究方案及其附件应阐明研究的目的以及所采用的程序、在人体内进行该试验的原因、任何已知的研究风险的性质与严重程度、评价方法、生物等效的判断标准、选择受试者人群的标准、保证受试者在同意进行研究前获得充分告知信息的方法。研究人员负责保证研究方案的严格执行。除非为了消除受试者出现的明显伤害或危险，研究方案的任何变更都必须取得研究人员与申请者双方的同意并签字，作为研究的补充材料。根据各国法律或法规的具体要求，研究方案与附件应由一个或多个评审组织 （法律审核团、同行评审委员会、伦理委员会、药品管理机构）进行学术和伦理学方面的审核，评审组织为独立于研究人员和申请者的第三方，由相应的专家组成。多来源产品要取得上市许可，应将有研究人员和申请人签字和日期的研究方案连同研究报告一同提交给药品管理机构。
6.2 研究设计Study design
设计生物等效性研究的目的是比较多来源药品与原研药品的体内作用。药物代
谢动力学生物等效性研究中考察活性成分对人体的全身暴露量基于以下两个目的：
ٛ * 作为临床等效性试验的替代研究；
ٛ * 提供评价药品质量的体内方法。
设计的研究方案应尽可能减少非药品疗效因素引起的变异性，并尽可能消除这
种偏差。研究条件应能减少受试者自身和个体间变动性。一般来说，多来源药品与对照药品的药物代谢动力学生物等效性研究中，以健康自愿者为受试者，采用双周期、单剂量、交叉给药的研究方案就可满足要求。当然，在某些情况下，也可采用设计良好、具有适当统计学意义的其他研究方案来代替。药物代谢动力学生物等效性研究的首选研究方案是： 双周期、 双序列、 单计量、交叉给药的随机研究设计。按照随机顺序，每个受试者接受多来源药品和对照药品给药。在接受另一个产品的给药前应有一个适当的洗净期。两次给药的间歇期（洗净期）应足够长，使之前服用的药物剂量从体内基本清除。所有受试者的洗净期应一致， 通常为药物活性成分半衰期的5倍左右。 当生成的代谢产物半衰期较长或者其他情况下，需要考虑延长洗净期。比如受试者之间的药物消除速率差异过大时，对于消除速率慢的受试者，就可能要相应延长这些受试者的洗净期。在接受第二个药物研究之前，应取血液样本并进行活性成分或代谢产物的浓度检测。 洗净期至少应不少于7天。 可以从再次给药前受试者血药浓度判断洗净期是否合适，活性成分的血药浓度应不超过Cmax的5%，目前未见有采集72小时后血液样本的必要。

6.2.1 用于病人的替代研究设计Alternative study designs for studies in
patients
对于药理活性特别强或剧毒药物（例如可能导致严重不良反应或临床需要使用
大剂量）， 不能按照常规剂量对健康志愿者给药时， 推荐采用活性成分含量较低（小规格）药品来进行研究。但是，如果药物代谢动力学参数不成比例或活性成分的溶解度有问题时，不宜将较低剂量的生物等效性研究结果外推作为高剂量药品的研究结果。对志愿者产生不可接受的药理作用的活性成分，就可能要求以病人为研究对象，设计多剂量、稳态、交叉给药的研究或进行平行组研究设计。申请者应招募那些在药物代谢动力学生物等效性研究过程中病程保持稳定的受试者，以此证明替代研究设计的合理性。

6.2.2 对长消除半衰期药物的考虑Considerations for drugs with long
elimination half-lives
对于具有长消除半衰期的口服制剂，如果两次给药治疗之间具有足够的洗净期，可以采用单剂量、交叉给药的方案进行药物代谢动力学生物等效性研究。两次给药研究之间的间隔时间应足够长，使上次服用的药物剂量能从体内基本清除。理想的间隔时间（洗净期）应不少于该活性成分或代谢物（如果是代谢产物，可测定其消除半衰期）消除半衰期的5倍。一般情况下，研究的间隔时间不应超过3到4周。假如交叉给药研究存在问题，那么采用平行设计来进行药物代谢动力学生物等效性研究可能更合适。对于交叉给药研究或者平行设计研究， 应有适当的样品收集时间（大概2-3天），保证取样期间药品完成肠胃内的转运过程，并使药品中活性成分被人体吸收。除非能够证明较短的采用时间是合理的， 否则应在给药后收集血液样品至72小时。 应根据统计学分析的要求确定受试者人数，但通常平行研究设计中的受试者人数应多于交叉研究设计的受试者数。
6.2.3 对多剂量研究的考虑Considerations for multiple-dose studies
在一定条件下采用多剂量研究方案也是合理的。如果即使单剂量给药(参见 6.2.1 节)， 受试药物对于健康志愿者的药效仍然过强或者毒性过大，这时最有效的方法就是以病人为研究对象进行多剂量研究。这样就可在不中断治疗的情况下对病人进行多剂量交叉给药研究。尽管与药物代谢动力学终点法相比，采用药效学终点评价方法要求更多受试病人数，但仍可采用药物代谢动力学或药效学终点法对这些多剂量研究进行评估。在多剂量研究中，给药方案应该遵循常用的推荐剂量。在下列情况下，采用多剂量研究也是适当的：
— 在稳态条件下（比如，药物的代谢和活性成分的吸收达到平衡），药物表现
  为非线性动力学特征；
— 单剂量给药后， 由于检测灵敏度太低， 不能准确地反应药物代谢动力学特征；
— 具有蓄积倾向的缓释制剂（单剂量研究除外）。
在稳态研究中，如果药物达到稳态所需的时间足够长（至少是最终半衰期的三
倍），第一种药物治疗中最后一次给药剂量的洗净期会和第二种药物治疗的达稳时间有重叠。为了记录药物达到稳态的过程，应进行适当的给药和取样设计。
6. 2. 4 对修饰释放制剂的考虑
修饰释放制剂包括缓释制剂和迟释放制剂。控释制剂、延长释放制剂和持续释
放制剂都属于缓释制剂的范畴。为确定修饰释放制剂的生物等效性，应在禁食条件下，进行最高规格的多来源药品与对照药品的单剂量、不重复交叉给药比较研究。与多剂量研究相比，单剂量研究方法更好，因为单剂量研究被认为能对药品中的活性药物成分释放到循环系统的过程进行更灵敏的测定。对于具有蓄积趋势的缓释剂型，可能要考虑采用多剂量研究（单剂量研究除外）。
等效研究中的对照药品应是具有药剂学等效性的修饰释放制剂。修饰释放制剂
的药物代谢代动力学生物等效性的判断标准与常规释放剂型的标准一致。
进食状态下的口服给药可能影响药物的生物利用度，在某些情况下还可能影响
药物代谢动力学生物等效性。除胃肠道的生理环境的改变外，食物还影响制剂中活性药物成分的释放。对于修饰释放制剂，食物有可能导致活性药物成分突然的快速释放，出现药品的“突释”现象。这个判断往往能被药时曲线中药物浓度的过早的突然升高所证实。因此，对于口服给药的修饰释放制剂，一般要求进行进食状态下的药物代谢代动力学生物等效性研究。不管是省略了进食状态下的研究还是禁食条件下的等效研究，申请者应说明理由。进食状态下的药物代谢动力学生物等效性研究应在标准试验餐后进行，进餐应在给药前的指定时间内完成（通常不超过 30 分钟）,也可参见 6.4 节。对进食状态下制剂中活性成分释放的稳定性的影响，是高脂肪的膳食对等效研究的最大挑战。膳食的组成也应该考虑当地的饮食和习惯。在研究方案和报告中应提供试验餐成分和热量的资料。

6.3 受试者
6. 3. 1 受试者例数
一个合理的药物代谢动力学生物等效性研究， 需要的受试者例数由以下因素决
定：— 与研究的主要参数相关的误差方差（即变异系数），可以从小规模试验、以前的研究或从已公开的数据作出估计；
— 期望的显著水平（ 5%）；
— 期望的统计功效（能力）；
— 来自具有相当生物等效性、安全性和有效性的参比药品的平均偏差；
— 药代动力学参数取对数后,根据其几何均值的 90%的置信区间落在 80-125%生物等效限度范围内的需要。应根据必须满足的标准要求，估计需要招募的受试者人数。应采用适当的方法计算出估计的受试者人数（可参见下面的统计学分析和可接受的标准）。应根据研究方中提供的样本量计算方法，对招募的受试者例数进行科学评价。最少要求 12 个受试者。
6. 3. 2 淘汰与退出
考虑到可能的淘汰或者退出人数，申请者应选择足够数量的受试者。 因为在研
究过程中，增加受试者会使统计学模型和分析复杂化，被淘汰的受试者一般不进行补充。必须报告受试者退出的原因（比如药品不良反应或个人原因）。如果申请人希望在研究过程中替换淘汰的受试者或考虑采用加载设计，应在方案中申明上述意图。在研究中招募比分析样本所需更多的受试者数。这些受试者被指定为额外的研究对象。如果统计分析不要求，研究方案应申明是否对来自这些额外受试者的样本进行检测。只要在研究方案中预测到了下面情形并进行了陈述，如果由于比预期大的随机变异或相对偏差，采用适当受试者例数进行的研究未能证明药品的生物等效性，就可以进行加载受试者研究，即采用不少于最初研究例数一半的受试者进行等效性研究。如果加载研究采用与初始研究相同的方案并使用同一批号的制剂，将两次研究的数据进行合并是允许的。 加载研究必须严格按研究方案和 SOPs 进行， 并必须进行适当的统计学处理。
6. 3. 3 受试者的筛选
 一般来说，应以健康志愿者为研究对象进行药物代谢动力学生物等效性研究。
在研究方案中应明确规定入组和剔除的判断标准。如果药品用于男性和女性患者，申办者可能希望研究中包括男性和女性受试者。需要根据女性的生理特点，考虑研究对女性受试者的风险，如有必要，对可能怀孕的受试者，应告知受试药物对胎儿所有可能的伤害。研究者应该确保女性志愿者没有怀孕或者在研究期间不会怀孕。在第一次给药前和最后一次给药前，应通过尿样的检测确认受试者没有怀孕。一般受试者的年龄应在 18-55 岁， 而且他们的体重应在公认的正常范围内。 受试者应无酗酒史或药物滥用的问题，不吸烟者更好。应通过标准的实验室测试、 病历以及体检查等手段对志愿者的适用性进行筛查。如有必要，根据受试药品的活性药物成分的药理学特性，可能需要对受试者进行特殊的医学评价，比如，当药品中含有强心作用的活性药物成分时，需要进行心电图检查。在研究前和研究期间，必须对志愿者理解和尊守研究方案的能力进行评估。正在或曾经接受过胃肠道问题、痉挛、抑郁障碍或肝脏疾病治疗的受试者，在研究过程中有复发的危险，这些志愿者应排除。如果生物等效性研究的目的是陈述特定的问题（比如在特定人群中的生物等效性），就应相应地调整受试者的选择标准。
6. 3. 4 在研究期间监控受试者的健康
在研究期间，应对受试者的健康进行监控，记录副作用、毒性作用或并发疾病
的发作以及适当的处置措施。必须报告研究期间观察到的任何药物不良反应和副作用的发生、严重程度和持续时间。。研究者应判断不良反应由药物所致的可能性。研究前、研究期间以及研究完成后，必须在研究领域获得执业许可的有资质的医生的监督下进行受试者健康监控。
6. 3. 5 关于基因表型的考虑
普奈洛尔等高清除率的受试药物由基因多态性决定的酶代谢，产生代谢活动的
基因表型是关键。在这种情形下，代谢慢的受试者具有高的原型药物的生物利用度，而可能的活性代谢物的生物利用度就低。 当受试药物的代谢显示与基因表型相关时，就要考虑受试者的表型，并采用平行组设计， 这样可以将代谢速度快和慢的受试者平均分配到两个研究组中。对于药物安全性考虑、取样时间和交叉设计研究中洗净期的确定，基因表型也是重要的。
6.4 研究的标准化
研究条件的标准化对于减少药品以外的变异性是重要的。标准化应包括在研究
前和研究期间给定时间内的运动、饮食、液体的摄入、体位；对酒精、咖啡因、某些果汁以及伴随用药的摄入限制。在研究前和研究期间的规定时段，志愿者应不服用任何其他的药物、含酒精的饮料或非处方药物和营养补充剂。紧急情况下，受试药物以外的任何用药必须报告（包括用药剂量和用药时间）。应尽量规范受试者的身体运动和体位，以减少对胃肠道的血液流动和胃肠道运动的影响。在研究中受试者每天应保持同样的体位和活动，应明确规定每日受试药物的给药时间。通常在经过至少 10 小时的整夜禁食后给药，禁食期间受试者可随意饮水。在上午的研究中，给药前一小时内禁水。应该用标准体积的水送服药物（通常为 150—250ml）。给药 2 小时后， 受试者又可随意饮水。 通常在给药 4 小时后进标准试验餐。所有的用餐都应标准化，在研究方案和报告中给出试验餐的食物组成。为减少药物对胃肠道的副作用，有些药物通常在进食的同时给药；在某些情况下，伴随食物给药会增加口服药物的生物等效性。如果说明书规定药品应与食物一起服用，那么，就应在进食状态下进行生物等效性评价。修饰释放制剂的生物等效性研究中，也要求进行进食状态下的研究。在这样的情况下，目的就是选择能够一种试验餐去挑战新多来源处方制剂生物利用度受膳食影响的强度（见 6.2.4）。试验餐的选择应该考虑当地的风俗和饮食习惯，并且应在 20 分钟内进餐完毕。根据方案应在进餐后 30 分钟内给药。
6.5 受试药品
6.5.1 多来源药品
为注册而进行的生物等效性研究中所用的多来源药品，应与计划上市的药品相
同。因此，不仅受试药品的组分和组成、性质（包括稳定性），而且包括受试药品的生产工艺（包括设备和程序） 都应与未来上市产品相同。 受试药品必须在 GMP 条件下生产。应给出多来源产品和对照药品的批检验结果、批号以及有效期。理论上受试样品应来自生产规模的产品批号。当不可行时，除另有要求外，只要按照预计的上市产品批量相近的设备、仪器和工艺生产的产品不小于生产批量的10％或者 100， 000 剂量单位（片、粒），也可采用中试或小规模的生产批号作为受试样品批号。如果药品的批量要进一步放大，应进行适当的验证。在进行生物等效性研究之前，最好能确认多来源药品与对照药品的效价以及体外溶出特性。对照品中活性药物成分的含量应与标识量相当，并且两种药品的含量差异应不得过 5%。
6.5.2 对照药品的选择
对于多来源药品而言，原研药品通常是最合理的对照药品，因为原研药品的质量，安全性和有效性，在上市前的研究资料和上市后监督计划中应都经过了很好的评价和证明。然而对于一些药品而言，不能确定原研药品；而且在某种情况下，在市场上不能获得原研药品。只要能获得有原研药品，就不应将仿制药品作为对照药品，因为以仿制药品为对照药品会导致未来多来源药品（受试药品）与原研药品等效研究结论的可靠程度逐步降低，甚至导致受试药品不具有与原研药品的可互换性。对照药品目录通常由国家药品管理机构制定。原则上,国家药品管理机构会按照下列先后顺序进行目录制定:
(i)如果原研药品已获得某国的上市许可(“国家授权的原研药品” ),选择质量、安全性和有效性确切的原研药品作为对照药品;
(ii)选择 WHO 对照药品目录中的药品作为对照药品(根据药品的质量、安全性和有效性，已获得上市许可的药品，即“ WHO 对照药品” )，在 WHO 对照药品目录(6)中还给出原研生产企业以及可以购买到对照药品的国家；或者(iii)选择根据质量、 安全性和有效性（ “ ICH 或原研标准”），获得 ICH 国家或协作国家上市许可并可从上市国家购买的原研药品;或者(iv) 如果根据以上文本(i)-(iii)给出的原则，不能确定原研药品。申请者必须仔细选择对照药品并对合理性进行全面的评价。 按照先后顺序， 最重要的筛选标准如下:
— 在 ICH 及其协作国家获得批准的药品；
— 通过 WHO“预认证”的药品；
— 在专家审评的科学刊物中被广泛报道的临床试验用对照药品;
— 上市后长期监督过程中没有问题的药品(“精选的对照药品” )。另外, 如有药典
或官方的质量标准，“精选的对照药品”必须符合相关标准。
注释:一个通过与非国产对照药品的比较而被批准的药品，与目前市场上的国产
药品有可能具有（或不具有）可互换性。在区域性协调文件的努力下,为了增加药物的可获得性， 建立一个区域性的质量、安全性和有效性已经确定的对照药品目录可能更有利于各方。申请者应对选择的对照药品的合理性进行评价。应报告对照品药品的产地（国家）、批号和有效期应。
6.6 研究的实施
6.6.1 剂量的选择
在生物等效性研究中,多来源药品和对照药品的给药摩尔剂量必须相同。一般来说,应当以对生物等效性评价指标最灵敏的对照药品的规格作为单剂量给药剂量。这个规格通常是最高的上市规格。当有分析方面的困难时，也可采用更高的给药剂量(也就是多于一个剂量单位)。在这样的情况下,最终的单次给药剂量应不超过规定的最大每日剂量。 作为替代方法， 在很多情况下， 采用计算对照药品 Tmax 中位值 3 倍时间内的部分曲线下面积，可以解决药物测定灵敏度不够的问题。在有些情况下，如果出于安全性考虑而选择低规格药品时，低剂量的等效研究也是可以接受的。
6.6.2 取样次数
为获得药物的 Cmax， AUC 以及其他参数，应以足够的频率进行血样的取样。
取样点应包括给药前、 Cmax 前至少取 1-2 个点、 Cmax 附近 2 个点、 消除相中的 3-4个点。所以为了评价规定的药物代谢动力学参数，至少需要有 7 个取样点。对于大多数药物而言，需要的取样次数更多，以弥补受试者在吸收和消除速率上的差异，从而准确地测定所有受试者血液中活性药物成分的最高浓度（ Cmax）和最终消除速率常数。 一般应有足够长的血样取样时段， 以保证能获得 80％的 AUC（ 0→∞），但也没有必要取样超过 72 小时。 恰当的收集取样持续时间取决于活性药物成分的性质和来自口服制剂的输入功能。 (另见6.11.4)。
6.6.3 体液样本及收集
在正常条件下，血液应当是测定活性药物成分浓度的生物体液样本。大多数情
况下测定血清或血浆中活性药物成分或者代谢产物浓度。如果活性药物成分主要以原形排泄于尿中，可取尿液测定。每个样本的体积必须在研究中心进行测定，应尽可能在收集后立即进行，并在报告中给出测定结果。为完成对药物代谢动力学参数的评价，应有足够数量的样本。然而，在大多数情况下，应该避免只进行尿液的数据测定，因为尿样的测定不能获得对 Tmax 和 Cmax 的评价。血液样本应在证明不会引起待测物降解的条件下处理和保存。处理和保存条件的适用性可以通过检测过程中平行质量控制样本的检测进行确认。质量控制样本必须采用适当的生物介质（比如，血浆）制备， 至少制备标准曲线范围内低、中、高三个浓度的质量控制样本。质量控制样本必须和研究样本一起保存，在系列研究样本的每次批分析中随行测的质量控制样本。必须在研究方案中明确样本的收集方法。
6.6.4 评价的参数
在生物等效性的研究中，血浆浓度－时间曲线（药时曲线）的图形和曲线下面积主要用于评价药物吸收的速度（ Cmax,Tmax） 和程度（ AUC）。 应选择适当的取样点和取样周期，以便能准确地绘制药时曲线，并计算相关参数。以单剂量研究为例，应测量和计算下列参数：
z 零到t时刻内药时曲线（血浆/血清/血液浓度-时间曲线）下的面积AUC0→t， t
是各受试制剂研究中，可定量测定活性药物成分浓度的最后一个取样时间点。应详细说明AUC值的计算方法。一般应用线性/对数梯形积分法计算AUC。不推荐只使用房室模型参数法。
z Cmax 是观察到的表征活性药物成分或代谢产物在血浆、血清或全血中最大
曝露值的的血药峰浓度。AUC0→t和Cmax被认为是生物等效性评价中最相关的参数。 此外还推荐对下列参数进行评价：
z 零到∞时刻药时曲线下面积（ AUC0-∞，血浆/血清/血液浓度-时间曲线下的面
积） 表示药物的总暴露量， AUC0-∞=AUC0-t+Clast/β； Clast是最后一个样本的药物浓度，β是根据适当的方法计算获得的消除（最终）速率常数。
z tmax是给药后血药浓度到达Cmax的时间。
如需更多信息可计算下列消除参数：
z T1/2是血浆（血清，全血）半衰期。
稳态研究中可计算获得下列参数：
z AUCτ是在稳定状态下一个给药间隔时间内的 AUC；
z Cmax；
z Cmin是一个给药时间段末期的浓度（最小稳态浓度）；
z 累积因子（ Cmax 和 Cmin 的差值百分数）。

当使用尿样数据时，应用尿药的累计回收率（ Ae）和尿药最大排泄速率于替代
AUC和Cmax。
6.6.5 代谢产物的研究
药物代谢动力学生物等效性评价一般是根据母体药物从制剂中的释放过程的参
数测定，而不是代谢物的浓度测定。与代谢产物的药时曲线相比，母体药物的药时曲线能更灵敏地反映处方的变更或差异，代谢产物的研究更多的是反映代谢产物的生成、分布和消除情况。重要的是在研究方案中应确定样本中待测的化合物（前体药物、药物（活性药物成分）或代谢产物）。在某些情况下需要测定代谢产物浓度而不是母体药物浓度：
z 受试药物是前体药物，测定有治疗活性的代谢产物的浓度是可以接受的。
z 当母体药物在血液、 血浆或血清中的浓度太低而不能在适当的时间内进行可
靠的分析测定，或者当母体化合物在生物介质中不稳定时，可选择代谢产物浓度的测定重要的是要将一个待测物质、活性药物成分或者代谢产物测定研究的 I 型错误（存伪错误或使用方风险） 保持在 5%的水平。 然而， 如果从多个待测物质中选择一个上的物质作为生物等效性研究的评价因素， 那么使用方和生产方的风险都会改变（7）。当测量活性代谢产物时， 可能需要调整洗净期和取样次数， 以便恰当地确定代谢产物的药代动力学特征。
6.6.6 单一对映异构体的测定
目前，对于大多数药物代谢动力学生物等效性研究，非立体选择性的含量测定
方法是可以被接受的。当对映异构体有非常不同的药理学或代谢作用的特性时，采用能够区分对映异构体和手性活性药物成分的含量测定方法可能更为恰当。当不同对映异构体的系统利用度呈非线性时，更倾向于使用具有立体选择性的含量测定方法。
6.6.7 进食状态下的生物等效性研究
6.6.7.1 速释制剂
一般优先选择禁食状态下的等效研究。如果已知受试药物在禁食状态下给药会
引起受试者胃肠道功能紊乱，或者药品说明书规定受试者在进食状态下用药，那么在进食状态下的药物代谢动力学生物等效性研究方法是首选。可根据当地的饮食和习惯（另见 6.4 节）确定试验餐的组成。
6.6.7.2 修饰释放制剂
为保证不出现药品的突释现象，对于所有的多来源修饰释放制剂进行进食效应
研究是必要的。一个失败的处方出现突释的表现就是药物剂量立刻全部释放出来而不是在一个较长的时间内定制释放。这种结果在药时曲线中的表现就是过早和突然的血药浓度增高。对进食状态下制剂中活性成分释放的稳定性影响，是高脂肪的膳食对等效研究的最大挑战。膳食的组成也应该考虑当地的饮食和习惯 （另见 6.2.4 节）。
6.7 活性药物成分的定量
用于测定生物介质中活性成分和（或）及其生物转化产物的所有分析测试方法，必须是经过充分研究、经过完全验证并形成系统文件的方法。方法学验证的目标是证明在血液、血浆、血清或尿液等生物介质中，用于待测物质定量分析的指定方法的可靠性和再现性，即该方法满足使用要求。在化学分析中应尽量按照 GLP 原则进行（8）。生物分析方法应满足专属性、灵敏度、准确度、精密度和再现性的要求。对样本材料中活性药物成分或者生物转化物的稳定性情况的认识，是获得可靠结果的先决条件。2000 年举行的关于生物分析方法验证的会议上，就药物代谢动力学研究中生物样本的分析提出了几点推荐意见（ 9）。其中重要的建议如下：

• 验证包括预研究阶段和研究阶段的方法学验证， 在预研究阶段， 应提供储备液与加样后的生物介质样本的稳定性、 以及方法的专属性、 灵敏度、 准确度、 精密度和再现性数据。 研究过程中方法学验证应证明在储藏条件下， 临床试验期间收集的样本稳定并确认测定方法的准确度和精密度。
• 必须包括所用的含量测定方法的验证。
• 标准曲线的范围必须适合研究样本的测定。 应在与待测样本相同的生物介质中加入已知浓度的受试物制备标准曲线所需的标样。 一条标准曲线应包括空白样本以及预期研究范围内的一个零值样本和 6-8 个非零值样本。 应根据具体试验中样本的预期浓度范围确定标准样本的浓度。
• 如果一个含量测定方法被用在不同的地点， 必须在每个地点进行方法学验证并确定不同测试地点间测定结果的的一致性。
• 如果采用一个非常规的方法， 要求进行充分的再验证， 以证明按照原来验证过的测定步骤仍然有效。 必须对再验证研究进行记录并形成文件， 通常作为研究报告的附件。
• 研究中坚决不鼓励在相近的浓度范围内， 采用两种或更多的方法进行样本的含量测定。
• 如果需要对不同的研究进行比较， 来自各研究的样本已经采用不同的方法进行含量测定并且测定方法的浓度范围和样本基质相同， 应对这些方法进行交差验证。
• 应以三个不同最低浓度的平行加样样本作为质量控制样本， 判断是否接受分析结果。
• 如果可能的话， 应在同一轮次的分析中， 对来自同一个受试者的所有周期的所有样本进行测定。
应在分析方案和（或） 标准操作规程（ SOP） 中规定验证的程序、 方法和判断标准。应在报告中描述用于支持方法有效或获得方法有效这一结论的所有试验（方法学验证报告）。在研究样本分析期间，任何方法的修改都需要充分的再验证。研究样本的测定结果应与校准结果以及质量控制样本的结果、重复检测的结果（有的话）以及有代表性的样本色谱图在分析报告中一并给出。
6.8 统计学分析
在生物等效性评估中，主要关注的是限制发表不真实的等效结论的风险。生物
等效性试验的统计学分析应显示多来源（仿制）药品和对照药品在临床生物利用度方面的显著差异是不可能的。在开始收集数据前就应在方案中规定所用的统计学方法。评价药物代谢动力学生物等效性研究的统计学方法，是基于多来源药品和对照药品的药物代谢动力学参数经对数转换后，几何均数比值的 90%置信区间的确定，并在 5%的显著水平进行双单侧检验（ 10）。为确定药物代谢动力学生物等效性，计算所得的置信区间应落在预先设定的生物等效性限度范围内。上述步骤应决定最后的结论，这个结论对于两个处方都是一样的（ 也就是说不管是多来源药品与对照药品相比还是对照药品与多来源药品相比，结论只有一个，即两者等效或不等效。）。所有依赖浓度的药物代谢动力学参数（比如 AUC 和 Cmax）都应该经过对数转换变成以 10 为底的常用对数或自然对数。 选择常用或自然对数应前后一致并在研究报告中阐明。转换为对数形式后，对依赖浓度的药物代谢动力学参数进行方差分析 （ ANOVA）。通ANOVA 分析包括处方、周期、序列或残留效应和受试者因素。参数分析的方法，比如那些基于正态分布理论的分析方法，推荐用于对数转换后的生物等效性的参数分析。 一般的方法是建立“μT-μR” 这一量值的 90%置信区间，如果这个置信区间在规定的限度范围内，就可得出药物代谢动力学等效的结论。置信区间参数的性质意味着在 5%的显著水平（ 10， 11） 对假设进行双单侧检验， 表明两种药品是等效的。对置信限进行反对数运算就获得了多来源药品和对照药品的药物代谢动力学参数几何均数比值的 90%置信区间。如果有要求，应采用同样的方法进行稳态试验或尿药数据分析。应给出 Tmax 的描述性统计表。 如果 Tmax 被用于统计学分析， 那么应采用非参数统计方法并对转化前的原始数据进行分析。 在预期最大浓度附近应有充足的样本数，以提高 Tmax 估计值的准确性。对于描述消除相的参数（ T1/2），应进行描述性统计。
应在方案中详细说明确定和处理可能的异常数据的方法。应该寻找和讨论这些观察数据的医学或药代动力学原因。因为异常数值可能表示产品不合格，因此，一般不鼓励剔除异常值。应采用与分布无关的（ 非参数）统计学方法对包含异常数值在内的数据进行分析（12）。如果经对数转化后的数据不服从正态分布， 那么可考虑采用非参数统计学方法。在方案中应给出使用非参数统计学方法的理由以及推理。
6.9 可接受的范围
   药时曲线下面积的比值该参数用于度量相对生物利用度,其 90%的置信区间应落在 0.80-1.25 的生物等效限度范围内。如果药物的治疗窗特别窄，基于临床实践的原因，可能需要缩小可接受的限度范围。在特殊情况下，如果经临床验证，一个更大的限度范围也可被接受。Cmax 比值通常， 可以接受的 Cmax 比值的限度为 0.80-1.25。 然而， 用于度量相对生物利用度的这一参数在本质上就比 AUC 比值具有更大的变异性， 在某些情况下， 也可接受一个更宽的限度范围（比如 0.75-1.33）。 根据药物的安全性和有效性， 所采用的限度范围必须预先设定并进行论证。在特殊情况下，基于药物的安全性和有效性并经过适当的论证，对用于估计落在 0.80-1.25 生物等效限度范围内的这一参数也可简化要求。
Tmax 差值
只有存在与作用起效迅速或与不良反应有相关的临床意义时， 对 Tmax 的统计学评价才有意义。用于度量相对生物利用度的该量值的 90%非参数置信区间应落在具有临床意义的范围内。对于其他的药代动力学参数，在应用时同样要考虑以上列出的要点。
6.10 结果的报告
   生物等效性研究的报告应按照 GLP 规范给出完整的研究方案、实施研究和评价方法的技术文件（4）。 在研究报告的起草过程中， 可采用相关的 ICH 指导原则（13）。研究者应在各自负责的报告上署名。应注明负责的研究者名称及其隶属关系、实施研究的地点和日期。应给出研究中使用到的药品名称、批号以及受试制剂的组分，还应提供体外溶出度试验的结果。此外，申请者应递交一份署名的声明，确认受试药品与申请注册的药品一致。
   应附有生物分析方法的验证报告（见 6.7 节）。生物分析报告应包括校准数据和质量控制样本的数据。应提供校准曲线范围、 质量控制样本和临床试验样本中具有代表性的色谱图或其他原始数据。所有的结果都应进行清晰的表述。各受试制剂的每个受试者的所有药物浓度测定结果和取样时间点都应采用表格的形式表述。按照分析轮次（包括不需要进一步计算的轮次以及包括各分析轮次中所有校准用标样和质量控制样本）还应提供能表明活性药物成分浓度分析情况的结果列表。列表结果应按照适当的格式，标明分析的日期、受试者、研究周期、受试药品（多来源药品或对照药品）以及给药和取血样之间的时间。应给出利用原始数据计算参数（比如 AUC）的方法。任何数据的删除都应说明理由。如果采用药物代谢动力学模型计算研究结果，计算模型和计算处理步骤都应经过论证。 应采用线性/线性和对数/线性方式绘制每个受试者的血药浓度/时间曲线。应给出所有受试者的数据和结果，包括那些失访和（或）退出的受试者信息。应报告那些失访和（或）退出的受试者并说明原因。
   按照每个受试者与每个处方的组合进行研究，所获的所有药物代谢动力学参数的测定及计算值应采用描述统计表表述。统计学报告应足够详细，以便有必要时可以重复其统计学分析。如果所用的统计学方法偏离了试验方案中规定的方法，应说明偏离的原因。
6.11 特别考虑的事项
6.11.1 固定剂量复方制剂
   如果通过体内试验对固定剂量复方制剂（ FDC） 的药物代谢动力学生物等效性进行评估，应遵循前文所述的相同的基本原则。应进行多来源 FDC 药品和药剂学等效的 FDC 对照药品的比较研究。 在某些情况下， 比如在市场上不能获得对照的 FDC 药品，可以将各组分的单组分制剂同时给药作为对照药品。应选择适当的取样时间使所有活性药物成分的药物代谢动力学参数能得到充分的评价。生物分析方法应经过验证，适用于所有化合物的检测。应对收集的所有活性成分的药物代谢动力学数据进行统计学分析；所有活性成分药物代谢动力学参数的比值（受试药品/对照药品比值）的 90%置信区间应在可接受的限度范围内。
6.11.2 临床生物利用度方面的重大变动
   原研机构应尽力提供具有良好生物利用度的处方。随着时间的推移，如果原研机构研制了一个更好的处方，这个新处方将作为对照药品。根据定义，对于已有的药剂学等效的药品，如果一个新处方的生物利用度超出了可接受的限度范围，两种药品不具有可互换性。调整药物规格以弥补与对照药品相比过低或过高的生物利用度超出了本文件的适用范围，因为这种情况不满足药剂学等效的先决条件。
6.11.3 高变异性的药物
   以 ANOVA-CV 为指标， 当受试者自身的变动性超过 30%时， 这样的活性药物成分被定义为“高变异性的药物” （ 14）。而且“高度易变的药物”一般是量效曲线平坦的安全药物。 因为 ANOVA-CV 越高， 90%的置信区间越宽。 因此对含有“高变异性的药物”的生物等效性研究，为获得有意义的统计结果，需要较多的受试者入组。对于这个问题，不同的药品管理机构目前正在应用下列措施。
• 如果有充分的理由，一些药品管理机构允许更宽的生物等效性的限度，比如，
药品管理机构可考虑根据药物的治疗类别，将生物等效性的限度从 0.80-1.25
调整到 0.75-1.33（15）。
• 一些管理机构允许以一定的比例扩大生物利用度的限度范围。在双周期设计
中， 限度可放大至残余标准差； 在一个重复设计中， 限度可扩大至对照药品组的受试者自身的标准差（16-18）。
• 一些管理机构允许下列限度规定：“如果受试药品与参比药品的 AUC 比值和
Cmax 比值的 90%置信区间落在 0.8-1.25 可接受的范围内，认为两种药品具有
生物等效性（19）；如果上述参数比值的置信区间不在上述范围内，只要符合
以下的三个条件，可认为受试药品具有生物等效性：
— 最初生物等效性研究的总样本数不少于 20（ n=10/组） 或最初和加载研究的后样本数不少于 30；
— 多来源药品与对照药品的 AUC 和 Cmax 几何最小二乘法几何均数的比值均
在 0.9 到 1.11 之间；以及在所有溶出度试验条件下，受试药品和参比药品的溶出速率相当（19）。这个规则不适用于溶出速率慢的药品，也就是在最终的时间内（ pH 值为 1.2 的介质中 2 小时以及其他介质中 6 小时后）在所有给定的溶出度试验条件下，药物的溶出量少于 80%（ 19）。 一些管理机构不允许作任何调整（20）。国家药品管理机构应采用上述的某种方法规范高变异性药品的上市许可。
6.11.4 在生物等效性研究中部分药时曲线下面积的应用
   在生物利用度研究中，一般推荐至少应在给药后的三倍半衰期的时间内测定血浆浓度。在血浆中检测低浓度的强效药物通常需要复杂和昂贵的仪器设备，以便在药时曲线的终端部分能测量到活性药物成分。 当考虑具有全身作用的速释制剂的生物等效性时，直到吸收相完成时的药时曲线最重要的部分。另一方面，在生物等效性的决定过程中，分布相的特征不能说明多来源药品和对照药品中处方的差异（ 21，22）。 Gaureault采用Monte Carlo模拟方法对部分AUC的分析中发现，根据 4 倍tmax时间内的部分药时曲线下面积或外推至无穷时的药时曲线下面积所作的生物等效性结论之间有很高的一致性。对于速释制剂，证据提示在超过 4 倍tmax时间后没有必要继续采血样（ 23）。采用部分药时曲线下面积有两个重要的好处：
z 在tmax附近有更多的血液样本，能够更精密地给出tmax和Cmax的估计值。
z 不需要用高灵敏的含量测定方法确定分布相。
在下列情况下采用部分 AUC 具有特别的优势：
— 在药时曲线的末端部分， 血桨中药物浓度低， 通过充分验证的灵敏的分析方法也可能不能进行定量测定；以及药品中的活性药物成分具有长半衰期。

（见下）

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