2021-10-02 14:48:16
摘要
在QbD时，在质量控制或产品质量评估时使用区分力的溶出方法对于旨在上市的产品是强制的。本文系统的开发了依托考昔片具有区分力的溶出方法。依托考昔具有高度的pH依赖性，BCS 2类。同时，优化了pH介质、速度和方法，并验证了方法的变异、重现性和耐用性，适当证明了所开发方法的区分力。
关键词：依托考昔；溶出；区分力；BCS 2
引言
固体制剂口服后在肠道的吸收包括以下几个步骤：（1）药物释放（2）溶出、溶解或者同时（3）药物在吸收部位渗透。因为前2个步骤对药物的生物利用度非常关键，开发合适的体外溶出方法在预测体内行为时非常重要【1】。
通常，溶出在以下几个方面很有用：（1）评价API的理化性质，如粒径、晶型（2）指导新处方的开发（3）辅助筛选处方（筛选辅料）和优化工艺（4）评价批间一致性（5）不同产地批次的比较（6）比较仿制药与原研或已上市品种（7）评价制剂稳定性，确定货架期（8）评价放大和上市后变更，比如生产变更、扩大或降低批量和辅料用量变更（9）提供一个基本的IVIVC（预测体内制剂行为）（10）生物等效性豁免【2】。
特别地，溶出实验可预测不溶性或难溶性药物的体内行为，即BCS2类。此外，在药物体内行为受到影响之前，具有适当区分力的溶解方法可以表示产品质量的任何可能的改变。溶解方法的区分力是检测药品质量变化的能力，通常通过确定制剂或方法中刻意改变对溶出特性的影响来证明。
系统开发具有区分力的溶出方法要比完全成熟的产品开发早得多。这使得配方设计师采用正确的方法来确定处方和工艺，并进一步放大。此外，【3,4】。
依托考昔是口服的、选择性的环氧合酶-2抑制剂【5】。广泛用于抗炎，规格
质（低pH）溶解度高，溶解度随着pH增加而降低。胆汁盐和卵磷脂在生物相关介质中的存在似乎不影响其溶解度【6】。没有文献报道依托昔布片的质量控制用或区分力的溶出方法。因此，本文的目的是开发和验证依托考昔片具有区分力的溶出方法。
材料和方法
所有用于HPLC的溶剂均为HPLC级，其它试剂均为分析级，并按收到的原样使用。以下试剂用于制备缓冲液和HPLC流动相：高氯酸钠一水合物（Merck，India），乙腈（Fisher Scientific，India），甲醇（Fisher Scientific，India），乙酸钠三水合物（Qualigens，India / Merck，India），冰醋酸（Fisher Scientific，India），邻苯二甲酸钾（Merck，India），盐酸（sd Fine chemicals，India），磷酸二氢钾（sd Fine chemicals，India），氢氧化钠丸粒（Merck，India）和氯化钾（Merck，India）。
制剂制备
通过两部制备依托考昔的膜包衣片，使用以下辅料：无水磷酸氢钙，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，微晶纤维素和Opadry。
pH平衡溶解度实验
通过摇瓶法测定在各种pH下的平衡溶解度。将依托考昔加入到25mL相应的USP缓冲溶液（pH 1.2，3.0，4.5，5.5和6.8）中，直到获得非均相系统（固体和液体）。将样品超声处理10分钟，确保样品中溶解过量固体，之后置于37℃的振荡器中。搅拌24小时以达到平衡，取2mL过0.45μmPVDF过滤器过滤，并采用已验证的HPLC方法测定依托考昔的浓度。
溶出度研究
除非另有说明，所有溶出度实验采用USP第二法，37℃、900mL介质，六片。在5、10、15、20、30、45和60分钟取样。此外，在一些曲线中也在90分钟和无穷大（200rpm，10分钟）的时间点取样。样品通过0.45-μmPVDF过滤器过滤，采用已验证的HPLC方法测定依托考昔的含量。
样品检测
使用配备2487UV-vis检测器（Waters Corp.，Milford，MA，USA）的Waters 2695分离模块进行样品分析。经验证的反相HPLC方法使用保持在25℃的Hypersil BDS C-18色谱柱柱（10cm×4.6mm，3μm），流动相为10mM高氯酸钠一水合物/乙腈（55:45），流速为1.5mL / min，235nm检测。
结果与讨论
【3,4,7】期望将具有区分力的溶出方法用于药品，特别是口服固体剂型的质量控制。Fish等人的报告【8】概述了一种全面的溶出方法开发策略，开发了达沙替尼薄膜包衣片具有区分力的溶出方法。任何具有区分力溶出方法的开发需要以下步骤：（1）设定目标溶出曲线（例如，在15分钟内<50％，在30分钟内> 85％）；（2）设计开发策略的实验流程图，具有预期结果和前进方向；（3）系统地优化和最终确定溶解介质、速度、装置和体积；（4）证明溶出方法的区分力；（5）证明溶出方法的可重复性和耐用性，满足变异要求（即，在第一取样点<20％RSD和在其他取样点<10％RSD）。此外，期望满足漏槽条件，其中当可溶解在溶解介质中的量是待溶解药物的量的三倍时，满足漏槽条件。然而，如果证明溶解方法的区分力令人满意，则偏离漏槽条件是可接受的【7】。
API的物化性质是任何溶出方法开发的关键起点。特别是关于均衡溶解度为快速选择合适的溶出介质提供了方向。依托考昔平衡溶解度研究的结果表明，其溶解度是高度pH依赖性的，这与早期报道【6】一致。在1.2-3.0的pH溶解度有显着差异（即在pH 1.2下为22.52mg / mL，pH 3.0下为1.44mg / mL）。溶解度在pH3.0以上恒定（0.12mg / mL）。
根据USP【7】，溶出曲线应当有足够多的时间点以充分表征上升期和平台期。这是选择依托考昔片溶出条件的首要标准。我们的目标是：10分钟药物释放<50%；30分钟药物释放> 80%，每个采样点符合RSD要求。从平衡溶解度数据可知，依托考昔的溶解主要由介质的pH值决定。采用方法2、50转，测定pH值对依托考昔片溶出的影响，如图1所示。这说明在pH值为1.2，4.5和6.8，覆盖了高、中、低溶解度的地区。从饱和溶解度的研究结果预期，在低pH条件下观察到快速崩解，而在较高的pH值是缓慢的、不完全的溶解。然而，在pH为4.5时，溶出曲线清晰的显示了上升期和平台期。
表面活性剂通常用于提高溶解速率和程度。在pH 6.8的观察到不完全溶解，看来增溶剂（即表面活性剂）可实现在pH 6.8中的完全溶解。然而，Okumu等人【6】证明，通过测定空白的FaSSIF）、（FeSSIF）和FeSSIF/FaSSIF的溶解度，添加表面活性剂并不能提高依托考昔的溶解度。因此，选择pH值4.5没有表面活性剂，并进一步评估其重现性和区分力。令人惊讶的是，每次检测的pH 4.5介质溶出曲线发现有着显著差异，这是不可接受的（数据未显示）。因此，接下来的工作是探索在pH值和转速的变化，如表1中，以达到二者的平衡，将得到一个合适的溶出方法。
如图2所示，结合不同pH值和转速，评估了依托考昔片溶出曲线。pH值为3.0，4.0，和6.8，转速50，或100 rpm，在10或30分钟，药物溶解不符合预先设定的标准。此处不完全溶解是由于缓慢的溶解速率，pH6.8不满足漏槽条件，或在pH值为3.0和4.0中的低转速无发打破扩散层以快速混合溶解的药物【9】。在pH4.5、100rpm的溶解曲线在达到设定的目标，而在75rpm时仍然缓慢（30分钟内，< 80%）。为了确定溶出装置的影响，在给定的pH值，速度，和体积，在pH 4.5在方法1检测了溶出曲线。结果（图3）显示方法1不合适。这是由于物质粘在篮子里面导致不均匀的崩解，并使颗粒沉降在溶出杯底部。因此，最终确定的溶出条件（图4）是pH值4.5醋酸缓冲液，900mL，方法2。但是介质体积对溶出的影响没有评估。
图4 同一批依托考昔片溶出曲线重现性pH4.5、900ml、100rpm、方法2能够区分在处方和制造过程中的显著变化的溶出曲线认为有区分力。用于溶出方法开发的依托考昔片采用工艺1生产，使用上述辅料。因此，两种制剂是显著不同，一个增加了磷酸氢钙无水的用量，另一个采用工艺2制造。选择二者来证明溶出方法的区分力。结果如图5所示。正如预期，与标准制相比，增加无水磷酸氢钙导致溶出率明显下降（f2为35.23）。归因于无水磷酸氢钙的不溶性【10】。另一方面，在制造过程中的变化未显著影响溶出率（f2为61.61），仅观察到稍慢的溶出曲线。这证明了溶出方法的区分力。
验证了该方法的耐用性。相应的改变了介质的pH和试剂的级别。pH介质调整了±0.2，醋酸钠来源改变来研究对溶出曲线的影响，结果见图6A、B，几乎与标准重合。因此，所选择的溶出方法强大到足以承受轻微的变化，在实验室条件下，可以提供可重复的溶出曲线。
结论
本文展示了在开发具有pH依赖性、BCS 2类药物的具有区分力的溶出方法的系统的、连续的实验设计。具有耐用性和区分力的依托考昔片的溶出方法是pH4.5的醋酸盐缓冲液、900ml、方法2、100 rpm，可以方便地用于产品的质量控制。类似的研究工作有利于行业和政府组织评价制药产品。
参考文献
1. Dressman, J. B.; Amidon, G. L.; Reppas, C.; Shah, V. P. Dissolution Testing as a Prognostic Tool for Oral Drug Absorption: Immediate Release Dosage Forms. Pharm. Res. 1998, 15 (1), 11–22. DOI: 10.1023/A:1011984216775.
2. Raju, V.; Murthy, K. V. R. Development and validation of new discriminative dissolution method for carvedilol tablets. Indian J. Pharm. Sci. 2011, 73 (5), 527–536. DOI: 10.4103/0250-474X.99000.
3. Anand, O.; Yu, L. X.; Conner, D. P.; Davit, B. M. Dissolution Testing for Generic Drugs: An FDA Perspective. AAPS J. 2011, 13 (3), 328–335. DOI:
10.1208/s12248-011-9272-y.
4. Darling, D. Regulatory Expectations of Presentation of Dissolution Data. Presented at the 3rd APS International PharmSci Conference, Nottingham, UK, Sept 12–14, 2012. http://www.ukpharmsci. org/2012resourcepack/PDFPresentations/TA_1035_David_Darling.pdf (accessed Feb 1, 2016).
5. Arcoxia film-coated tablets. electronic Medicines Compendium (eMC) Web site. http://www. medicines.org.uk/emc/medicine/29136 (accessed Feb 1, 2016).
6. Okumu, A.; DiMaso, M.; Löbenberg, R. Computer simulations using GastroPlus™ to justify a biowaiver for etoricoxib solid oral drug products. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2009, 72 (1), 91–98. DOI: 10.1016/j. ejpb.2008.10.019.
7. <1092> The Dissolution Procedure: Development and Validation. In The United States Pharmacopeia and National Formulary USP 36–NF 31; The United States Pharmacopeial Convention, Inc.: Rockville, MD, 2013.
8. Fish, W. P.; Young, J.; Shah, P.; Gao, Z. The Use of Experimental Design Principles in Dissolution Method Development: Development of a Discriminating Dissolution Method for Sprycel Film-Coated Tablets. J. Pharm. Innovation 2009, 4 (4), 165–173. DOI: 10.1007/s12247-009-9071-5.
9. Wu, Y.; Kildsig, D. O.; Ghaly, E. S. Effect of Hydrodynamic Environment on Tablets Dissolution Rate. Pharm. Dev. Technol. 2004, 9 (1), 25–37. DOI: 10.1081/PDT- 120027415.
10. Calcium Phosphate, Dibasic Anhydrous. In Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe, R. C, Sheskey, P. J., Quinn, M. E., Eds.; Pharmaceutical Press: London, 2009; pp 94–96.
作者：Yasvanth Ashokraj*, Atul Daroi, Raja Gupta, Aruna Khanolkar, Amol Kulkarni, Swati Laud, Milind Pokale, Sanjeet Shedge, and Praveen Date，印度，孟买，CIPLA公司。译者/Herman，对译者的辛勤劳动表示感谢！推送仅为交流和学习，版权归原作者所有！
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来源：药事纵横
责编：刘工
药品管理基本原则的若干思考
药品管理的基本原则，是贯穿药品研制、生产、流通、使用及其监督管理的综合性、稳定性的原理和准则。药品管理的基本原则在药品管理法律制度中占有着特殊的地位。首先，基本原则具有立法准则的功能。它是社会发展的基本规律和共同认可的价值理想在法律中的具体体现，是法律的各项具体原则和各项具体制度设计的灵魂，各项具体原则和具体制度应当遵循基本原则，不得与之相抵触。其次，基本原则具有裁判准则的功能。它是弥补成文法缺陷的重要方式。当具体行为是否合法缺乏具体法律规范判定时，可以依照法律基本原则处理。鉴于基本原则的统领地位，修订我国《药品管理法》，完善药品管理法律制度，基础而首要的任务就是确定我国药品管理的基本原则。
一、风险管理原则
在完善药品法律制度时，所有的专家学者都赞成将“风险管理”作为药品管理的基本原则，有的甚至主张将“风险管理”作为药品管理的第一原则或者唯一原则，认为其他原则都是由这一根本原则所延伸或者派生的。
社会管理活动具有许多价值目标，如安全、秩序、效率、公正、自由、幸福等。这些价值，有的为终极性的，有的为工具性的，并非等量齐观、平分秋色。“安全是生命存在的底线”，安全一般被认为是所有价值目标的最低价值。
按照我国传统哲学的认知，安全与风险，恰似哲学上的“有”与“无”，两者间“同出而异名”，两者对立统一、相克相生，此消彼长。“反者，道之动”。研究药品安全，重要的方法是“反其道而行之”，以药品风险为研究的逻辑起点，体现着药品管理活动的哲学思辨。
按照国际标准化组织（IS0）发布的《风险管理一一原则与指南》（ISO31000：2009），“风险”是指“不确定性对目标的影响”。其中，“不确定性”，是指缺乏或者部分缺乏对一个事件、后果或者发生可能性的相关信息的了解或者认识的状态；“目标”，可以有不同的方面并应用于不同的层次；“影响”，是指可能偏离的预期，包括正面的和负面的。
人类将药品安全的理论基石和逻辑支点确定为风险，经历了启蒙、探索、成熟的漫长道路。风险治理理论的提出标志着药品安全治理从经验治理到科学治理、从传统治理到现代治理的重大转变。把握了药品风险的本质，也就把握了药品安全的真谛。
风险管理贯穿于药品研制、生产、流通、使用以及监督管理的全过程和各方面。无论是药品的研制，还是药品的生产；无论是药品的流通，还是药品的使用，都可能存在着预期目标的“不确定性”。“明者远见于未萌，智者避危于未形”。人们必须居安思危，及时排查，防控这种“不确定性”的发生。
风险管理具有与时俱进的张力。有学者主张，全程管理、专业管理、能动管理、分类管理、精细管理、持续管理、平衡管理、递进管理等，都是现代风险管理的“题中之意”。所以，在基本原则中，明确了风险管理的原则，就无需再规定预防为主、全程控制等内容。
新世纪以来，风险管理在食品药品领域已成为科学管理的代名词。事实上，科学管理的核心内容就是风险管理。风险管理理念的提出，标志着药品管理进入科学发展的新时代。
二、全程控制原则
如上所述，风险管理内含着全程控制的要求。全程控制是风险管理的空间安排。然而，也有专家学者认为，基本原则的确定，既要考虑原则间的逻辑关系，更要考虑破解问题的需要。法律原则的确定，必须坚持问题导向。当今国际社会普遍强调药品全生命周期管理和全产业链条管理。将“全程控制”从“风险管理”原则中分离出来，单独表述，这是一种成长，更加彰显“全程控制”的地位和价值。
人类对药品安全的管理，早期主要集中在生产环节，认为只要将生产环节抓住，风险就基本可以锁定。然而，各种药害事件的相继发生，彻底粉碎了人们的良好愿望，为此人们将风险的防控逐步从生产环节向两端尽可能地延伸。特别是随着经济全球化的发展，药品的研制、生产、流通和使用跨越国界，安全风险进一步加大，药品的全生命周期必须纳入管理的视野。
药品安全领域实行全程控制，要关注产业链、利益链、风险链、管理链、责任链之间的关联与协调，防止任何一个链条的断裂导致整个体系的崩溃。坚持全程控制，既要注重源头把关，也要注重过程管理；既要注重责任明确，也要注重密切协作。强化药品安全的全程控制，不仅要形成完备的制度体系，也要形成系统的价值体系。
在传统生产经营方式中，有些环节的相关法制设计还比较薄弱，如药品的采购、仓储、运输、分销、配送等。在现代生产经营方式中，互联网交易带来经济活动时空的改变，其过程控制更为复杂和艰巨。全程控制，不仅涉及控制的机制，还涉及控制的方式。治理方式的创新是当今国际社会普遍关注的重要问题。
三、责任严格原则
在完善药品法律制度时，对于基本原则是否应当包含“责任”要素存在着不同的认识。多数专家学者认为，法律关系的内容就是权利义务关系，概括起来就是责任关系。一部《药品管理法》，就是一部药品安全的责任“宣言”。所以，药品管理的基本原则中应当包括有关“责任”的内容。
药品安全，人命关天。新时期，、，加强药品安全工作，必须坚持“最严谨的标准、、最严厉的处罚、最严肃的问责”的要求，严字当头，严管严控，严查严罚。、、新论断和新要求。
《药品管理法》有关“责任”的规定，主要包括四个方面：一是责任配置。科学划分药品安全各利益相关者的责任；二是责任保障。确保各方责任履行具备的基本条件；三是责任履行。建立有效的机制保障责任落实到位；四是责任追究。保障责任追究的科学、合理和适当。
与责任相关的表述有：责任明确、责任清晰、责任严格、责任均衡、责任连带、责任落实、责任追究等。与“风险管理”原则的词语结构相适应，“责任严格”更为贴切、恰当。这里的“严格”，为动词，强调的是权威、全面、规范和到位。
立法是分配正义的过程，具体说来，就是科学配置各利益相关者的权利与义务、权力与责任的过程。在《药品管理法》修订中，要进一步明确企业、市场、政府、行业、社会之间的关系，如如何细化药品上市许可持有人与受托企业之间的关系、如何明确企业法定代表人的具体责任、如何完善药品安全民事责任连带制度、如何加大对违法者的处罚力度、如何将责任处罚落实到个人，等等。
四、社会共治原则
在完善药品法律制度中，对于“社会共治”是否可以成为药品管理的基本原则，认识不一。赞成者认为，药品安全与食品安全一样，具有广泛的利益相关者。药品安全工作，，应当组织和动员社会各方力量参与药品安全治理。《食品安全法》将“社会共治”作为食品安全工作的基本原则，得到全社会的广泛赞誉，值得充分借鉴。反对者认为，药品安全与食品安全不同，其更加强调科学性、技术性、专业性。没有相关专业知识，难以真正参与药品安全监督。此外，还有的人赞成在药品管理中引入“社会共治”，但不赞成将其上升为药品管理的基本原则。
事实上，判定“社会共治”是否可以成为药品管理的基本原则，在很大程度上取决于对“社会共治”的不同认知。“社会共治”是当今国际社会盛行的“治理”理念的“中国式”的智慧表达。
社会共治是指各利益相关者共同参与的治理。社会共治的前提是各利益相关者拥有共同的利益。安全是药品各利益相关者共同的利益基础，理应成为药品各利益相关者共同的价值追求。社会共治强调的是各利益相关者的共建、共管、共担、共享。除了企业负责、，社会共治还强调专家咨询、行业自律、社会协同、媒体监督、公众参与等。
，。将“社会共治”确立为药品管理的基本原则，将使药品管理的科学性和社会性得到有机结合，进一步拓宽治理主体、创新治理方式、开辟治理视野、提升治理境界。
把握药品管理的基本原则，既涉及药品管理本质和规律的认知深度，也涉及药品管理基本原则的表达方式。研究药品管理的基本原则，还有两个重要问题需要进行深入研究和思考：
一是药品管理的科学性问题。有专家学者指出：药品管理活动属于科学实践活动，药品管理的基本原则应当体现药品管理的科学属性。药品管理的第一基本原则应为“科学管理”。当今国际社会，，药品管理的基本原则应当体现这一理念。
专家指出，科学是关于客观事物的本质及运动规律的知识体系。达尔文认为，“科学就是整理事实,从中发现规律,作出结论”，科学是发现事实和揭示规律的活动。药品管理应当以科学为基础，药品的研发、生产、流通、使用活动及其监督管理应当遵循客观规律。同时，药品管理必须与科技进步同步，及时将药品研发、生产、流通、使用以及审评、检验、监测、检查、评价等活动的规律上升为管理规则，并以这些科学规则为依据进行管理，不断提高管理的科学化、规范化和现代化水平。
当今国际社会，。如以科学为基础的替代终点和适应性临床试验设计，加快了尚未满足治疗需求药品的审评速度；基于数据的风险交流设计，避免了公众的误导和恐慌，提高了药品管理的认可度和信誉度；基于互联网、大数据、，。科学技术的不断发展推动着药品管理的持续进步，药品管理的持续进步展示了科学技术的巨大价值。
对此，也有学者提出异议，认为药品管理的基本原则应当反映药品管理的特殊属性，而“科学管理”是所有管理的普适性要求，并不是药品管理的特殊要求。“科学管理”可以作为药品管理的基本理念，这是一种更高层次的追求，但“科学管理”不宜确定为药品管理的基本原则。
二是药品管理的公开性问题。。，《政府信息公开条例》已有相关规定；对于企业信息公开，《企业信息公示暂行条例》也已有相关要求。药品管理的公开透明问题是社会较为关注的问题。，提高审评审批透明度，全面公开药品医疗器械注册的受理、技术审评、产品检验和现场检查条件与相关技术要求，公开受理和审批的相关信息。这是药品审评审批制度改革的重要目标之一。
部分专家学者认为，公开透明应当成为我国药品管理的基本原则。因为公开透明贯穿于药品研制、生产、流通和使用及其审评、检验、检查、监测、评价、处罚等监督管理的全过程和各方面，且公开透明是药品安全社会共治的前提和基础，没有公开透明就没有社会共治。长期以来，我国药品管理的公开透明还存在一些问题，将公开透明作为药品管理的基本原则，有利于强化药品管理的科学化、规范化管理。
对此，也有学者认为，公开透明在药品管理中的重要地位和价值不可忽视、不容否定，但药品管理法既规范政府行为，也规范企业行为；既规范药品研制行为，也规范药品生产行为；既规范药品流通行为，也规范药品使用行为。在上述诸多行为中，既涉及公开问题，也涉及保密问题。药品管理应当坚持公开与保密相结合的原则，该公开则公开，该保密则保密，不应笼而统之，以偏概全。公开透明不宜成为药品管理的基本原则。
此外，在《药品管理法》的修订过程中，也有一些学者提出尊重科学、鼓励创新、优化生态、全面管理、国际接轨等重要原则，这些意见和建议为我们深入思考如何完善和创新药品管理法律制度提供了许多有益的启迪。
来源：徐景和，杨悦.体现立法意志，凝练法律精神——对药品管理基本原则的若干思考[N].中国医药报，
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