人类分子遗传学检测在医学上发挥着越来越重要的作用，包括妇产科学。妇产科医师必须意识到对遗传疾病深入认识和基因筛查、分子检测技术作为遗传学的基础已成为常规医疗实践不可缺少的一部分。这篇文献综述了遗传学基础理论和目前临床应用的遗传学诊断技术。
单基因病遗传模式
总的来说，孟德尔遗传定律或遗传疾病是由单基因决定的。单一基因异常引起的疾病是相对罕见的，许多单基因疾病的表型是受调节基因影响，或其他附加基因联合作用的结果，通常受环境影响。包括：常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、共显性遗传和X连锁遗传。
常染色体显性遗传：常染色体显性遗传病个体有50%的几率将突变基因遗传个子代，子代患病率是50%。
常染色体隐性遗传：夫妇双方为携带同一突变基因的未患病个体（携带者），子代患病的几率是25%，生育正常子代的几率是25%，50%的子代为携带者。
共显性遗传：如ABO血型遗传模式。夫妇双方各提供一个特殊基因的不同版本，两个单倍体版本结合形成不同的遗传特质。共显性遗传的不同遗传特性及其所致的临床特征取决于父母遗传给子代的基因版本。
X连锁遗传：X连锁遗传疾病通常是隐性遗传疾病，男性是主要的发病个体，因为其只有一条X染色体。携带X连锁隐性遗传疾病的女性是不发病的，除非正常X染色体失活，而携带致病基因的X染色在大多数细胞中激活。母亲是携带者，子代中50%的男性子代患病，50%的女性子代为携带者。
复制和缺失综合征
复制是指染色体的某一区域多了一份拷贝，而缺失是指染色体的某一区域丢失了。常染色体缺失携带者的基因型是缺失片段基因单体，而常染色体复制携带者的基因型是复制片段基因三体。胎儿或新生儿被证实发生染色体缺失或复制，常规应对父母进行染色体检测，证实是子代自发的缺失或复制，还是父母一方是携带者或平衡易位所致。大于等于5Mb长度的片段缺失或复制可以通过常规或高分辨的细胞遗传学技术诊断，微缺失或复制因片段长度太小而不能通过常规的细胞遗传学技术诊断，常常需要通过分子遗传学技术识别，如荧光原位杂交技术(FISH)和比较基因组杂交(CGH)。
同一染色体上两个相似的基因可能有完全不相关的功能，表现独立不同的遗传特质。所以，染色体复制或缺失者的异常表型是因不同的病理生理和致病原因而多样化的。缺失综合征比复制综合征的表型更为严重、功能更加异常，因为单体比三体所致的结果更严重。
非孟德尔遗传模式
遗传的不稳定DNA
孟德尔遗传定律指出父母的基因是稳定遗传给子代的，除外基因突变，这条定律适合许多遗传特性。然而，现在发现一种基因，如脆性X综合征的主要基因表现为遗传的不稳定性，基因的大小和随之表现的功能随子代的遗传过程中不断变化。通常，这些基因包含一个三元组，如（CGG）n。减数分裂后受精之前的配子中三元组的重复数目可能会增加，这个过程称之为基因放大，然后基因可能发生甲基化而关闭，导致表型异常。一些三元组区域只在女性减数分裂中扩大，如脆性X综合征；另一些三元组区域只在男性减数分裂中扩大，如遗传性慢性舞蹈病。有些三元组数目因为某些不知的原因在从父母到子代传递数代的过程中都不发生扩展。
脆性X综合征是最常见的智力障碍遗传病。
子代患病的可能和扩大基因突变的几率取决于遗传基因是来自于父亲还是母亲，以及父母基因CGG三元组重复的数目。一个突变前基因携带者女性，可以遗传她突变前或正常的等位基因；遗传的突变前等位基因扩展即导致子代发病。突变前基因扩展的数目越多，遗传过程中越有可能扩展致完全突变。
印记
特定基因的功能是因其来自于父亲还是母亲而表现不同，这个过程称为印记。印记是基因表达的基因外周调控机制；就是没有通过永久改变基因结构而改变表型。一个印记基因由于启动子甲基化在遗传过程中处于非激活状态；印记的程度因基因来源于父亲还是母亲而不同。当基因以印记状态或非激活状态遗传，基因功能受来源于父母另一方的激活状态的等位基因直接控制。某些重要基因表现为单一等位基因，就是通常情况下，一对等位基因中一个发挥作用（与基因组中的大多数基因不同，他们是双等位基因）。
印记首次被发现是由于其和遗传疾病的相关性。两种表型完全不同遗传疾病被证实是来源于相同的染色体缺失（15q11-13）。如果是母系来源的15号染色体片段缺失，结果表现为Angelman综合征，主要临床特征是正常体型和体重、严重的智力障碍、聋哑、共济失调和上肢多动、不自主大笑。相反，如果是父系来源的15好染色体片段缺失，主要表现为肥胖、矮小；小手小脚、外生殖器发育幼稚和轻度智力障碍，以上特征称之为Prader-Willi综合征。
产科方面的几个临床病例说明了印记的重要性。完全性葡萄胎是父系来源的双倍体，表现为胎盘组织过度生长，而无胎儿结构。卵巢畸胎瘤则是完全来源于母系的双倍体，表现为胎儿组织的过度生长，而无胎盘结构。
单亲二倍体
单亲二倍体是指一对同源染色体均来自父母中的一方，两条染色体上的所有基因都来源于一方父母。单亲二倍体常常来源于三体合子的“纠错”，即三体合子常常丢失三条染色单体中一条，碰巧留下了来源父母一方的一对染色体，形成了异质二倍体（两条不同的同源染色体都来源于父母一方）。少数情况下，单亲二倍体是单体合子的“补救”，只有一条染色体的胚胎细胞在有丝分裂过程中的染色体复制，形成同一染色体复制的单亲同源双倍体。对于一些存在基因印记的染色体，单亲二倍体可导致胎儿功能和智力障碍。
线粒体遗传疾病
每一个人体细胞有成百个线粒体，每个线粒体有自己的基因组和相关复制体系，表现为独立的有机体。如果线粒体DNA发生基因突变，细胞分裂过程中传给子细胞并继续繁殖。如果一个含有大量突变的线粒体DNA的卵母细胞受精，子代可能发生线粒体遗传疾病。
线粒体对有氧呼吸至关重要，所以线粒体疾病常常影响组织对能量的摄取。几种线粒体遗传疾病包括中枢神经系统、心脏（心肌病）和肌肉（肌肉病变和呼吸困难）。
性腺嵌合体
一些表型正常的人可能是嵌合体，一个组织和器官中存在两种或多种不同特性的细胞，最严重的是发生在性腺中。性腺嵌合体是受精卵异常有丝分裂的结果，如果分化为性腺的细胞在有丝分裂过程中出现错误，部分生殖细胞出现异常。因为精原细胞和卵原细胞在胚胎发育过程中持续分裂，性腺嵌合体就可能发生。性腺嵌合体可以解释“新发的”（家族中从未出现过的）常染色体显性遗传疾病，如软骨发育不全；新的X连锁遗传疾病，如杜氏肌营养不良。这种遗传疾病可以解释在之前从未有过患病者的家族中出现多个子代患病。因为性腺嵌合体的存在，生育过一例因基因突变致病的患儿，再次生育同样患儿的风险高于普通人群中的患病风险。目前还没有性腺嵌合体的检测方法。
多因素和多基因遗传病
多基因遗传是许多基因联合作用的结果，多因素遗传是有多种基因和环境因素共同作用的结果。目前大多数的遗传病被认为是多基因遗传或多因素遗传。
多因素遗传病特点
1. 发病是家族性的，但是遗传特征不明显；
2. 一级亲属患病风险是普通人群患病风险的二次方根；
3. 二级亲属的患病风险明显下降；
4. 如果家族中超过一个成员患病，其他成员的发病风险增加；
5. 如果缺陷严重，家族中再发病的风险增加（双唇唇裂的再发病风险高于单唇唇裂的再发病风险）
6. 如果这种疾病在一种性别中较为普遍，那么较少发病的另一种性别患病，家族中再发的风险增加。
分子诊断检测
突变检测
一但基因被克隆，并且证实突变点，可以直接行基因突变检测，这是最准确的分子检测方法。
多聚酶联反应（PCR）
指数扩增目标基因或DNA序列。主要有三步：第一，变性：加热使双链DNA变性为单链DNA；第二，退火：PCR引物（与待扩增的双链DNA末端严格互补的短DNA片段）退火与DNA互补区域结合；第三，合成：三磷酸核苷酸为底物，加入Taq多聚酶合成DNA互补链。变性、退火、合成为一个反应周期，重复25-30次，短时间内合成上百万拷贝的DNA片段。
Southern 印记分析
Southern 印记分析是在DNA水平检测基因异常的一种方法。根据DNA片段长度，分离DNA后应用标记的DNA探针证实特定的DNA片段。
基因测序
快速DNA测序的主要意义是促进人类基因组计划的完成，对法医学、药物研制和诊断学发挥重要作用。
分子细胞遗传学检测
常用技术包括荧光原位杂交技术和比较基因组杂交技术。
分子遗传学技术在妇产科中的应用
对高危夫妇提供遗传咨询时应告知如下：
1. 该遗传疾病的自然病史和可行的治疗；
2. 该遗传疾病的遗传模式、发病风险；
3. 携带者生育子代患病的风险；
4. 产前和产后诊断的可行性；
5. 遗传检测的风险、准确性、局限性和费用；
6. 生育的选择。
作者：编译：仝佳丽
来源：北京协和医院妇产科、林巧稚妇产科研究中心
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