1974年出生的韩春雨是石家庄人,他本科毕业于河北师范大学,这是一所位于石家庄的高校,也是他父母任教的地方。
韩春雨副教授
1995年,韩春雨来到北京,先是在中国农业科学院攻读硕士学位,后在中国协和医科大学(中国医学科学院)接受博士研究生训练,2003年获得博士学位。此后的他,并没有寻找教职,而是在协和的实验室继续一项关于“人类Bex2与LMO2相互作用、调节新型DNA结合复合物的转录活性”的研究,2005年该结果发表在《核酸研究》(Nucleic Acids Research),韩春雨为第一作者,这篇文章也成为他科研生涯中具有标志性的成果。
2006年,32岁的韩春雨离开北京,回到了石家庄,在河北科技大学担任教职。十年后,韩春雨发表了他独立研究生涯以来最为重要的工作。
韩春雨的研究方向是真核基因表达调控,特别是和肿瘤相关的基因,以及表观遗传相关蛋白,RNA的功能研究,例如,长非编码RNA的功能及其他。近些年基因编辑技术,尤其是CRISPR-Cas9的不断完善,深刻地影响到整个生命科学领域,韩春雨的实验室也用上了CRISPR-Cas9这一工具,他本人也一直在关注基因编辑领域的进展,有过一些想法,但并没有下决心动手。
促使韩春雨真正动手的是2014年年初的两篇文献,其中一篇是范德欧斯特研究组发表在《自然》(Nature)杂志的关于“DNA-guided DNA interference by a prokaryotic Argonaute”。这篇研究显示,TtAgo(Thermus thermophilus Argonaute)能以DNA为模板切DNA。段昕介绍,范德欧斯特工作的局限性在于他们实验所需要的温度在65-75摄氏度,这使得很多实验不能在生理条件(哺乳动物在37摄氏度左右)下完成。
当时,北京大学的一位研究员得知范德欧斯特的研究后非常兴奋。他判断,TtAgo可以发展为一个更简单的基因编辑工具,并产生了一个想法:哺乳动物中是否在特定时期或特定细胞中存在类似现象,比如决定细胞分化或抗体形成的过程。不过,他的实验室在合成了人源密码子优化的TtAGO 后,尝试了几次切GFP序列,却以失败告终。
几乎在同一时间,韩春雨的实验室进展则十分顺利,“大概是两个月就有结果出来了”。
段昕介绍说,韩春雨团队做的,就是进一步搜寻Argonaute的同源蛋白。幸运的是,大量的已知大型测序数据给了他们很多有效的帮助,找到并进一步证明了来自不同菌株格氏嗜盐碱杆菌的Argonaute同源蛋白可以在生理条件下实现类似的功能。“韩的工作把系统进一步优化,而且使得短介导DNA的准确性和识别长度有了重大突破。”段昕说。
北京大学生命科学学院研究员魏文胜课题组也想尝试DNA介导的Argonaute,但TtAGO的特点是工作温度比较高。“这篇文章比较聪明,还是走对了路,没有研究如何使高温才能工作的酶通过构象改变达到降温,而是找到这样一株可以在37度工作的Argonaute。”
之后,韩春雨一边向《科学》杂志投稿,一边和实验室的几个学生一起完善结果。他说,当时文章最主要的结果是NgAgo确实可以做基因编辑工具,但“审稿人要求的比较完美”,来回审了小半年之后,“最后被拒了”。
2014年秋天,韩春雨跟沈啸提起自己正在做的NgAgo的工作,提出了几个候选的工具。“这么好的课题和想法,我当然全力支持并加入了”,沈啸接受采访时回忆道。
韩春雨(中)及其合作者沈啸(左)、高峰(右)
沈啸是浙江大学医学院基础医学系研究员,此前他在中国协和医科大学博士毕业前一年,与韩春雨合作了发表在《核酸研究》的论文。2003年博士毕业以后,沈啸在美国Emory大学从事博士后研究,2008年开始担任美国Cedars-Sinai Medical Center的研究员科学家,2013年被聘为助理教授,2015年入选浙江大学“百人计划”。
在被《科学》拒稿后,韩春雨和实验室的学生继续补充实验,而沈啸在项目和实验设计上提供建议,他们发现了更多关于NgAgo的特性。
“幸好NgAgo也比较给力,发现它是one-guide faithful的。”韩春雨笑着说。
2015年6月3日,这篇仅有五人署名的文章的被投往《自然生物技术》,9个月之后,文章被接收,今年5月2日在线发表。