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韩春雨:“一鸣惊人”的中国科学家发明一流生物技术

2021-10-03 06:23:19

5月2日,Nature系列顶级刊物《Nature Biotechnology》在线发表了来自河北科技大学生物科学与工程学院青年教师韩春雨副教授题为《DNA-guided genome editing using the Natronobacterium gregoryi Argonaute》的重大原创性成果。


文章甫一发表,瞬间刷爆微信朋友圈,这里面有两层原因:其一,该项新的基因编辑手段对目前热火朝天的CAS9技术提出了挑战;其二,领导该项研究的青年老师所在的单位和个人基本上籍籍无名。


文章发表截图

“河北科技大学在哪里?”“韩春雨是何方神圣?”


最近几天,中国生物学界沸腾了。其中有世界著名的生物学家、也有年轻研究员、活跃的研究生,大家议论纷纷。近年国际上因为基因修饰技术而激烈争议谁应该得诺奖,而来自河北科技大学、名不见经传的副教授韩春雨的工作打开了新局面——不是说他会得诺奖,而是有可能他发明的基因修饰新技术会替代现有技术而成为最实用的,更为重要的是:这一发现具有带来技术和产业变化的潜能。

 

今年5月2日,韩春雨与合作者的文章终于发表了——先被《科学》(Science)审稿小半年后拒稿,后历时9个月终被《自然生物技术》(Nature Biotechnology,IF:41.54)接收。

Nature Biotechnology文章截图

接下来的几天里,他每天都要收到几十封、甚至上百封来自同行的邮件,但并不是每封都能及时回复。

 

“因为实验室人手有限,处理不过来那么多邮件,还望同行海涵。”《知识分子》第一时间联系上了韩春雨,电话那端的他满是歉意。

 

而此刻,新的基因编辑技术引起国内同行的热切关注,人们纷纷追问:“谁是韩春雨?”

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“幸好NgAgo足够给力”

1974年出生的韩春雨是石家庄人,他本科毕业于河北师范大学,这是一所位于石家庄的高校,也是他父母任教的地方。


韩春雨副教授

1995年,韩春雨来到北京,先是在中国农业科学院攻读硕士学位,后在中国协和医科大学(中国医学科学院)接受博士研究生训练,2003年获得博士学位。此后的他,并没有寻找教职,而是在协和的实验室继续一项关于“人类Bex2与LMO2相互作用、调节新型DNA结合复合物的转录活性”的研究,2005年该结果发表在《核酸研究》(Nucleic Acids Research),韩春雨为第一作者,这篇文章也成为他科研生涯中具有标志性的成果。


2006年,32岁的韩春雨离开北京,回到了石家庄,在河北科技大学担任教职。十年后,韩春雨发表了他独立研究生涯以来最为重要的工作。

 

韩春雨的研究方向是真核基因表达调控,特别是和肿瘤相关的基因,以及表观遗传相关蛋白,RNA的功能研究,例如,长非编码RNA的功能及其他。近些年基因编辑技术,尤其是CRISPR-Cas9的不断完善,深刻地影响到整个生命科学领域,韩春雨的实验室也用上了CRISPR-Cas9这一工具,他本人也一直在关注基因编辑领域的进展,有过一些想法,但并没有下决心动手。

 

促使韩春雨真正动手的是2014年年初的两篇文献,其中一篇是范德欧斯特研究组发表在《自然》(Nature)杂志的关于“DNA-guided DNA interference by a prokaryotic Argonaute”。这篇研究显示,TtAgo(Thermus thermophilus Argonaute)能以DNA为模板切DNA。段昕介绍,范德欧斯特工作的局限性在于他们实验所需要的温度在65-75摄氏度,这使得很多实验不能在生理条件(哺乳动物在37摄氏度左右)下完成。

 

当时,北京大学的一位研究员得知范德欧斯特的研究后非常兴奋。他判断,TtAgo可以发展为一个更简单的基因编辑工具,并产生了一个想法:哺乳动物中是否在特定时期或特定细胞中存在类似现象,比如决定细胞分化或抗体形成的过程。不过,他的实验室在合成了人源密码子优化的TtAGO 后,尝试了几次切GFP序列,却以失败告终。

 

几乎在同一时间,韩春雨的实验室进展则十分顺利,“大概是两个月就有结果出来了”。

 

段昕介绍说,韩春雨团队做的,就是进一步搜寻Argonaute的同源蛋白。幸运的是,大量的已知大型测序数据给了他们很多有效的帮助,找到并进一步证明了来自不同菌株格氏嗜盐碱杆菌的Argonaute同源蛋白可以在生理条件下实现类似的功能。“韩的工作把系统进一步优化,而且使得短介导DNA的准确性和识别长度有了重大突破。”段昕说。

 

北京大学生命科学学院研究员魏文胜课题组也想尝试DNA介导的Argonaute,但TtAGO的特点是工作温度比较高。“这篇文章比较聪明,还是走对了路,没有研究如何使高温才能工作的酶通过构象改变达到降温,而是找到这样一株可以在37度工作的Argonaute。”

 

之后,韩春雨一边向《科学》杂志投稿,一边和实验室的几个学生一起完善结果。他说,当时文章最主要的结果是NgAgo确实可以做基因编辑工具,但“审稿人要求的比较完美”,来回审了小半年之后,“最后被拒了”。

 

2014年秋天,韩春雨跟沈啸提起自己正在做的NgAgo的工作,提出了几个候选的工具。“这么好的课题和想法,我当然全力支持并加入了”,沈啸接受采访时回忆道。



韩春雨(中)及其合作者沈啸(左)、高峰(右)

沈啸是浙江大学医学院基础医学系研究员,此前他在中国协和医科大学博士毕业前一年,与韩春雨合作了发表在《核酸研究》的论文。2003年博士毕业以后,沈啸在美国Emory大学从事博士后研究,2008年开始担任美国Cedars-Sinai Medical Center的研究员科学家,2013年被聘为助理教授,2015年入选浙江大学“百人计划”。

 

在被《科学》拒稿后,韩春雨和实验室的学生继续补充实验,而沈啸在项目和实验设计上提供建议,他们发现了更多关于NgAgo的特性。 

 

“幸好NgAgo也比较给力,发现它是one-guide faithful的。”韩春雨笑着说。

 

2015年6月3日,这篇仅有五人署名的文章的被投往《自然生物技术》,9个月之后,文章被接收,今年5月2日在线发表。

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“文章发出来是好事,也是坏事

在整个生物界唯强大的CRISPR-Cas9马首是瞻的时代,韩春雨的这一发现引发了诸多媒体和同行的热情关注。

 

有评论认为,“(如果)未来中国任何一所普通的科研院校都能出现这种激动人心的科研成果,那么中国的科研实力才是真正的达到世界领先水平”。

 

国内关注生物行业的媒体评价说,“该成果核心为一项替代目前通用的Cas9的基因组编辑新技术,这一成果打破了国际基因编辑技术的垄断”。

 

韩春雨表示对此评价不敢苟同,他认为,NgAgo–gDNA系统和Cas9都为基因编辑应用提供了更好的工具和多样化的选择,各有各的用处。

 

沈啸表示,他对NgAgo可以取代Cas9 的评价持谨慎态度,“最客观的说法是找到了新的基因编辑工具”。

 

沈啸说,Cas9基因编辑系统有点复杂,每当把它某一个劣势用某种技巧修正后,使之特性更高、更有效,就会是一篇很好的论文,每进行一个改良,就是一篇CNS的论文。“大部分人包括一些科学家可能自然而然受一种权威的影响,Cas9太强大了,大家都把目光集中在Cas9上,想怎么磨这把刀,把它做得更好更漂亮。”

 

正是因为Cas9太热,很多人就忽视了去寻找更好的甚至先天就可以规避这些问题的工具。有北京大学的研究员告诉采访者,2014年的时候,他们也在做TtAGO的实验,但部分因为依赖Cas9而放弃继续研究Argonaute 。“学生觉得不太靠谱,而实验室里其他人Cas9 用得十分熟练,都觉得没有必要再换了,我也没有坚持,”他不无遗憾地说。

 

韩春雨团队的工作已经证实了一个新的、有自己特点和优势的基因编辑工具,但是如何利用它,找到它更多的特性,还有很多工作要做。 

 

我和韩春雨现在是非常非常急迫的心理,文章发出来是好事也是坏事,好事是这项工作让大家知道了,坏事是大范围的竞争,我们的工作是不是能赶上趟,继续做下去,是不是我们中国的科学家还能继续报道它,”沈啸说,国外的很多实验室设备条件非常强,“我们没法比,他们一上来做的话,很多东西会很快出结果。

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石家庄的四人实验室
而在河北科技大学生物科学与工程学院的实验室,“离心机是‘飞鸽’牌,与国内自行车品牌相同,从0加速到12000转大概需要1分钟的时间,”韩春雨不无幽默地说。


直到今天,韩春雨所在的的生物科学与工程学院还没有博士点,韩春雨实验室的学生都是硕士研究生。理论上,韩春雨每年可以招五六个硕士研究生,但是真正能够跟他一起专注科研的,也只有一两个人。

 

包括《自然生物技术》的这篇论文,跟韩春雨一起做实验的一共三个人,其中第一作者高峰两年前就从河北科技大学硕士毕业,那时NgAgo的主要结果刚刚做出来,高峰没去找工作,也没有申请博士,而是留在导师韩春雨的实验室继续工作,为了省钱,甚至睡觉都在实验室。这一情景与韩春雨当年博士毕业后留在协和继续未完成的科研工作有着惊人的相似。



高峰

“韩实验室的工作是很了不起的,”北京大学生命科学学院饶毅实验室研究生张翼评论说,“他们唯一的生物信息学工具可能是NCBI-psiBLAST,他们的Argonaute都是从菌种库买来的菌里面克隆出来,根本没有花钱合成基因。”即使是在这么艰难的工作环境下,他们不仅找到了NBT文章中报道的NgAgo,还找到了(他们专利里报道的)一大堆别的Ago,都具有在低温(10-50摄氏度)下结合5p-ssDNA,造成靶DNA双链断裂的能力。

 

很多人对韩春雨能够在如此简陋的环境下取得开创性的工作感到惊讶,但是他的大学同学、河北师范大学特聘教授徐小冬说,她对韩春雨能够做出现在的工作一点也不感到奇怪,虽然韩春雨没有海外留学经历,但是也受到了很好的专业科学训练,她认为,对一个受过专业科学训练的科研工作者来说,占用资源的多少并不会决定他是否能够做出很好的工作。

 

“他这个人蛮有个性,从来不是那种循规蹈矩的人,他能够坚持一些东西,守着自己的一亩三分地,也敢于表达自己,挑战……投稿能够较这么长时间的劲,说明对自己的工作很有自信。”徐小冬说。

 

如今,面临四面八方涌来的合作邀请,韩春雨统统交给沈啸来处理。“他见识广,也是一个好的合作者……我主要在实验室干活,而且我也喜欢这样的生活。”韩春雨说。

(文章综合自BioArt”知识分子公众号内容有删减)

撰文 :陈晓雪、王承志、程莉

编辑 :范紫琦


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