北京物流信息联盟

一致性难溶性药物的一致性评价关键

2022-06-24 13:35:07

难溶性药物仿制难度大,以获FDA批准的仿制药为例,高溶解药物占79%。那么,难溶性药物的一致性评价关键是什么?也许您在这篇文章能找到答案。本文根据广州新济药业章正赞博士“难溶性药物一致性评价关键技术思考”演讲PPT整理。


技术路径
品种风险效益评估
1
市场价值和生命周期
2
新品种研发能力
3
一致性评价技术风险和策略


难溶性药物


基于BCS分类
BCS定义
最高规格不能溶于250mL溶液中
pH:1-6.8,37±1℃

D0=Dose/(250*S) >1
药典定义
25±2℃
BCS分类比例
获FDA批准的仿制药高溶解药物占79%,难溶性药物仿制难度大。

BCS classification of oral drugs in IR dosage forms on the US、GB、ES、and JP

Mol Pharm, Vol. 3, No. 6

FDA approved ANDA from 2000 to 2011 on WHO EML
AAPS, Vol. 14, No. 4
药物的吸收


溶解度是影响难溶性药物吸收的主要影响。


Maximum Absorbable Dose (MAD)

溶解度有两个决定参数:油水分配系数和熔点。提高溶解度或生物利用度的方法往往从这两个方面入手。


溶解度公式
Revised general solubility equation (GSE)
GSE公式的准确性
580种化合物的溶解度实测值和计算值的比较:
原料药层面的问题


以前批准的原料药能否满足今日之要求?


1
晶型
最好采用与原研一致的晶型
2
有关物质
能否达到EP、USP或原研的质量
3
粉体性质
粒径、流动性


128种药物不同晶型溶解度比值,大部分在1-2倍之间,最高约5倍:

难溶性药物的制剂策略


为解决难溶性药物的口服生物利用度低的问题,制剂专家展开了广泛的研究,采取了各种各样的措施来提高难溶性药物的溶解度或溶解速率,以达到提高药物生物利用度的目的,常用的方法:如加入助溶剂、增溶剂和亲水性介质;制成固体分散体和包合物;微粉化;纳米粒。无定型药物制剂作为能够提高难溶性药物溶解度的方法已被广泛研究。

难溶性药物举例-塞来昔布胶囊


原研制剂:

Pfizer CELEBREX 0.1g/0.2g 西乐葆

原研处方:
Croscarmellose sodium、Lactose、Povidone、Magnesium stearate、Sodium lauryl sulfate、Capsules

API微粉化 SLS差异性

溶出方法:
0.04M磷酸钠溶液(pH12)with 1% SLS,

(FDA)桨法,75rpm, 1000ml 


微粉化参数及粒径的控制
对含量均匀性的影响
微粉化原料药易聚集,应采取合适的制剂工艺保证混合的均匀性。
微粉化对生产工艺的影响
微粉化后加工性能差,对制剂工艺多重影响。粉体性质是制剂产业化生产能力的重要影响因素(质量、收率、效率)。
微粉化对晶型的影响
辅料SLS的影响
表面活性剂纯度对溶出具有显著影响,应提高我国辅料水平。

不同纯度的SLS具有不同的表面张力


不同纯度的SLS对卡马西平的增溶能力


难溶性药物举例-非诺贝特片(145mg)


原研制剂:

ABBVIE TriCor

主要辅料: 
hypromellose、docusate sodium、sucrose、sodium lauryl sulfate、lactose monohydrate、silicified microcrystalline cellulose、crospovidone、magnesium stearate
从微粉化技术发展到纳米晶技术

采用制剂技术提高生物利用度

也是改良型新药的一个思路


难溶性药物举例-利托那韦片


原研制剂: 

ABBVIE NORVIR(100mg)

原研处方:
copovidone、anhydrous dibasic calcium phosphate、sorbitan monolaurate、colloidal silicon dioxide、and sodium stearyl fumarate

共聚维酮固体分散体 表面活性剂


固体分散体(SD)
固体分散体具有:
提高溶出度;提高生物利用度;相对易于产业化的优势。

同时具有:
可选载体较少;溶剂法或热熔法不稳定;老化析晶的局限。 

需要解决载体辅料、制备工艺、稳定性三方面问题。


利托那韦固体分散体
固体分散体重结晶
药物本身聚集成核和聚合物相分离同时导致重结晶。存储过程中重结晶,导致溶出度下降。


溶出或者体内重结晶,导致生物利用度的下降。不同处方工艺具有不同的维持过饱和状态的能力:


改变肠道吸收的辅料


不管哪一类药物,处方研发需要特别注意个别辅料的影响:有无改变肠转运时间的辅料;有无改变肠道渗透性的辅料。


改变肠道转运时间的辅料
山梨醇、甘露醇、木糖醇等。转运时间缩短导致AUC下降。
可能改变肠道渗透性的辅料
表面活性剂、脂肪酸、中链甘油酯、壳聚糖等。基于体外Caco-2试验结果,处方中大量使用时需注意其改变肠道渗透性的可能性。
BE之路并不好走,做好药学研究是基础
原因分析:可能是原研处方中含有二硬脂酸甘油酯,导致体内释放或吸收的差异,或者其他处方工艺因素导致的体内差异。
总结

◆基于公司和产品的情况科学决策,Case by case;

◆对药物特性及原研制剂要有充分的理解;
◆做好处方工艺研究和体外一致性评价;
◆不做充分的药学研究上BE风险更大;
◆早作布局,争取先发优势。 


活动预告


同写意论坛第44期活动“仿制药开发与一致性评价关键制剂技术与BE试验”。将于5月11-13日在无锡拈花湾举行。


详情及报名参会请点击☞这里


友情链接

Copyright © 2023 All Rights Reserved 版权所有 北京物流信息联盟