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临床流行病学知识点梳理

2022-04-05 08:27:16

临床流行病学知识点梳理

绪论

1.研究方法分类:

实验性研究:随机对照研究、非随机对照研究

观察性研究:分析性研究(有对照组,含病例对照研究、队列研究)

描述性研究(无对照组,含横断面调查、病例分析、病例 报告)

2.估计样本含量:

①第一类错误(假阳性)概率α,取0.05或0.01

②第二类错误(假阴性)概率β,取0.2或0.1或0.05

③研究对象的变异性大小

④欲检出的组间差别的大小δ

⑤数据资料类型和统计方法选择

3.偏倚种类:

①选择性偏倚

②测量性偏倚

③混杂性偏倚(混杂因素跟干预因素和结果都有关系)

描述性研究

1.研究指标:

①患病率:病例数÷所有人口数

②发病率:新发病例数÷未患病人口数【实为队列研究】

③死亡率:死亡数÷所有人口数

④病死率:死亡数÷患病人口数

2.样本量计算:

①求“平均数”:n=(μα×标准差σ÷允许误差δ)2

【允许误差取可信区间的一半】

②求“率”:n=μα2×估计的率p×(1-p)÷允许误差d2

【允许误差可取p的20%】

3.常见偏倚:

①选择性偏倚:没有随机抽样、无应答

②信息偏倚/测量偏倚:回忆偏倚、报告偏倚、调查者偏倚、仪器设备差

诊断试验

1.研究对象的选择:

①病例组包括该病各种临床类型

②对照组包括易于该病混淆的其他疾病

(初期研究正常人也可作为对照组)

2.样本量计算:

病例组:ρ是灵敏度

对照组:ρ是特异度

n=μα2×ρ×(1-ρ)÷允许误差δ2【允许误差取0.05~0.1】

灵敏度与特异度为查文献得到或预实验估算

3.评价指标


金标准试验

合计

病例组

对照组

诊断试验

阳性

a 真阳性

b 假阳性

a+b

阴性

c 假阴性

d 真阴性

c+d

合计

a+c

b+d

N

①灵敏度(真阳性率)=真阳性÷病例组

②漏诊率(假阴性率)=假阴性÷病例组

③特异度(真阴性率)=真阴性÷对照组

④误诊率(假阳性率)=假阳性÷对照组

灵敏度+漏诊率=1 特异度+误诊率=1

⑤阳性预测值=真阳性÷全部阳性

【诊断试验结果为阳性的人群中,确实为阳性的概率】

⑥阴性预测值=真阴性÷全部阴性

【诊断试验结果为阴性的人群中,确实为阴性的概率】

预测值与灵敏度、特异度、患病率有关,人群患病率的影响最大

通常,灵敏度高则阴性预测值高,特异度高则阳性预测值高,但并不绝对

⑦阳性似然比=真阳性率÷假阳性率

【诊断试验结果为阳性,患病与不患病的比值】

⑧阴性似然比=假阴性率÷真阴性率

【诊断试验结果为阴性,患病与不患病的比值】

似然比不受患病率影响,比灵敏度和特异度还稳定

⑨准确度=(真阳性+真阴性)÷总人数

⑩患病率(总符合率、粗一致性)=病例组÷总人数

4.似然比估计疾病概率

已知患病率(验前概率)、似然比,或已知患病率(验前概率)、灵敏度、特异度,求验后概率

验前比=验前概率÷(1-验前概率)

验后比=验前比×似然比

验后概率=验后比÷(验后比+1)

若乘以阳性似然比,验后概率表示“检验结果是阳性,患病的概率”,验后比表示“真阳性:假阳性”

若乘以阴性似然比,验后概率表示“检验结果是阴性,患病的概率”,验后比表示“假阴性:真阴性”

5.受试者工作特性曲线(ROC曲线)

横轴:假阳性率,即“1-特异度”

纵轴:真阳性率

通常选取切线斜率为1的点,平衡灵敏度和特异度

6.精确性/可重复性评价

①计量资料:变异系数CV=标准差/平均数×100%

②计数资料:Kappa值

观察一致率po=(a+d)÷N【表面上二人/两次完全一致的频率】

机遇一致率pc=(r1×c1+r2×c2)÷N2

【在合计量r1、r2、c1、c2确定的情况下,理论上a和d的频率,思想可参考χ2检验】

非机遇一致率=1-机遇一致率

实际一致率=观察一致率-机遇一致率

Kappa值=实际一致率÷非机遇一致率=[N(a+d)-(r1c1+r2c2)]÷[N2-(r1c1+r2c2)]


第二次

合计

M事件

N事件

第一次

M事件

a

b

r1

N事件

c

d

r2

合计

c1

c2

N

【Kappa值在0.4~0.75有中度至高度一致性,>0.75有极好的一致性】

7.联合试验

①平行试验(并联试验):有一个试验阳性就算阳性,提高灵敏度、阴性预测值

②系列试验(串联试验):所有试验阳性才是阳性,提高特异度、阳性预测值

8.诊断准确性研究报告标准STARD

25

9.常见偏倚

①工作偏倚:诊断试验阳性才用金标准确诊,结果缺乏假阴性,使灵敏度虚高,特异性偏低

②缺乏非患者试验结果

③疾病谱偏倚:未纳入与该疾病混淆的其他疾病,也没有纳入检验结果灰色地带,使灵敏度和特异度虚高

④不明确结果引起偏倚:研究者剔除不明确结果

⑤审阅测量偏倚:即Kappa值低

⑥实验室测量偏倚

⑦参考试验偏倚:金标准选择不妥当

疗效评价

1.疗效评价分类:

①效力研究:回答理想状态下的干预措施是否有助于患者

②效果研究:回答一般情况下的干预措施是否有助于患者

【二者差距在于“执行干预措施的力度/依从性”,大部分研究属效力研究】

【效力研究无效,就不必效果研究】

③优效性研究:一种疗法是否优于另一种疗法

非劣效性研究:一种疗法是否不比另一种疗法差

【非劣效性研究比优效性研究需要更大的样本量】

2.临床试验分期

①Ⅰ期临床试验:确认可耐受剂量与安全性,>10~30例志愿者,无对照

②Ⅱ期临床试验:评价疗效、不良反应、最适剂量,随机对照

③Ⅲ期临床试验:提供疗效、不良反应发生率,随机对照盲法

④Ⅳ期临床试验:上市后随访,发现少见的不良反应

3.样本量计算:(计量资料)

病例组n1=对照组n2=2×(μα+μ2×估计的标准差s2÷期望的两组均数差值δ2

【α=0.05,β=0.05,μα=1.96,μ=1.28】

4.疗效评价指标:

①实验室检查结果、症状、体征、病残、死亡、缓解、复发→有效率、治愈率

②相对危险度减少RRR=(对照组事件发生率-治疗组)÷对照组

③绝对危险度减少ARR=对照组事件发生率-治疗组

④预防一次不良结果事件所需治疗患者数NNT=1÷(对照组-治疗组)

5.随机化隐藏方法:

①中心电话随机系统

②药房控制随机分配方案

③编号或编码的容器

④按顺序编码、密封、不透光的信封

6.随机分组方法:

①简单随机化:病例数少的时候可出现各组患者数不平衡

②区组随机化:各组人数相等

③分层随机化:消除混杂因素,按预后或依从性等分配亚组

7.设立对照的理由:

①疾病自行缓解

②霍桑效应:患者满怀希望,更多地报告好的结果

③安慰剂效应

8.设立对照的方法:

①空白对照:对照组不加任何处理

②安慰剂对照:适用于病情轻、周期短、观察期病情不致恶化的病人;对于病情重的疾病,两组可加用相同常规治疗

③标准对照:与标准疗法比较

⑴平行对照:两组病人,一组实验干预组,一组对照干预组

⑵同组病例前后对照:同一组病人,先实验干预,洗脱期后对照干预

⑶交叉对照:两组病人,一组先实验干预后对照干预,一组先对照干预后实验干预

⑷文献资料对照:存在很多偏倚

⑸不同医院对照:某医院病人实验干预,另一医院病人对照干预,不可靠

⑹历史对照:一组实验干预组,一组以往的非实验干预组,偏倚多

⑺序贯试验:事先不固定样本数,配对入组,仅适用于单指标的试验

⑻单病例随机对照试验:一个患者去掉多种药中的一种药

9.失访的处理

①意向治疗分析(ITT分析):分子和分母都算为原计划的数值,缺点是缩小治疗组和对照组差距

②按实际完成治疗方案分析(PP分析):分子和分母都按照实际的数值,缺点是破坏了随机化原则

病因与危险因素评价

1.病因证据强度:

①以RCT为基础的系统综述

②RCT

③队列研究

④巢式病例对照研究

⑤病例对照研究

⑥横断面研究

⑦病例分析

⑧临床经验、专家意见

2.确立因果关系的要素:

①先因后果

②剂量反应关系

③反证法:将可疑病因去除,疾病发生减少

④生物学合理性

⑤联系的强度:相对危险度RR(队列研究,>3)或优势比OR(病例对照研究,>4)表示联系强度较大

⑥联系的一致性:不同时间、地点、方法,得出同样结果

⑦联系的特异性:单因素疾病必须满足特异性

⑧类比

3.病例对照研究的设计方法

①病例组选择:有诊断标准、病例选择标准、新病例、有可能暴露于研究因素之下

②对照组选择:若病例来自于某时某地所有病例,对照应从人群选出

若病例来自医疗机构,对照应选择医疗机构里阑尾炎、骨折等急性健康患者

③暴露的测量:调查表,提问方式分开放式、闭锁式(适用于大样本)④巢式病例对照研究:病例和对照选自同一队列(如435例MDS患者,2年后41人转急性白血病,研究转急性白血病与某一基因的关系。41人为病例,其余394例未转白者随机选出对照组),研究方法仍为病例对照研究,还可计算RR【特别适合分子流行病研究】

4.病例对照研究的样本量计算:

病例组n=[μα×√2p(1-p)+μβ×√p0(1-p0)+p1(1-p1)]2÷(p0-p1)2【α=0.05,β=0.1】

对照组暴露比例p0=a÷(a+c)

病例组暴露比例p1=b÷(b+d)

优势比OR=ad/bc

p1=p0×OR÷[1+p0×(OR-1)]

p=(p0+p1)÷2

对照组例数按病例组的1~4倍选取

5.病例对照研究的评价指标:


病例

对照

合计

暴露

a

b

a+b

非暴露

c

d

c+d

合计

a+c

b+d

N

①非配对资料:优势比/比值比OR=(a×d)÷(b×c)

【用OR估测RR,RR= OR×(1+c/d)÷(1+a/b),此处RR不能直接计算】

②分层分析:将是否有混杂因素分成亚组,使用Mantel-Haenszel法

③剂量反应梯度分析

④配对资料分析:

一比一配对

对照组

合计

暴露

非暴露

病例组

暴露

r

s

r+s

非暴露

t

u

t+u

合计

r+t

s+u

2(r+t+s+u)

OR=暴露生病配没暴露不生病÷没暴露生病配暴露没生病=s÷t

一比二配对

对照组

合计

++

+-

――

病例组

暴露

r

s

t

r+s+t

非暴露

u

v

w

u+v+w

合计

2(r+u)

2(s+v)

2(t+w)

3(r+t+s+u)

OR=暴露生病而没暴露不生病÷没暴露生病而暴露没生病=(s+2t)÷(2u+v)

⑤多变量分析:Logistic回归法

⑥一次疾病发生所需暴露患者数NNH:与OR和PEER(非暴露组的发病率)有关,计算复杂

6.病例对照研究的偏倚:

①选择性偏倚:诊断错误、无轻病例和极重的入院前死亡病例

②测量性偏倚:回忆偏倚、调查者偏倚

③混杂性偏倚:混杂因素影响【消除办法:配对、分层】

7.队列研究的样本量计算:

与非暴露组的发病率P1、相对危险度RR、α、β有关

【病例对照研究强调病例/对照组的暴露比例,而队列研究强调暴露/非暴露组的发病率】

8.队列研究的评价指标:


病例

非病例

合计

暴露

a

b

a+b

非暴露

c

d

c+d

合计

a+c

b+d

N

暴露组发病率I1=a÷(a+b)或a÷暴露组(人·年)

非暴露组发病率I0=c÷(c+d)或c÷非暴露组(人·年)

人群发病率It=(a+c)÷(a+b+c+d)

①相对危险度RR=I1÷I0=a×(c+d)÷c÷(a+b)

【暴露组危险是非暴露组危险的多少倍】

②归因危险度AR=I1-I0

【暴露者中仅由暴露所导致的发病率】

③归因危险度百分比AR%=(I1-I0)÷I1

【仅由暴露所导致的发病者占暴露发病者的百分比】

④人群归因危险度PAR=It-I0

【人群中暴露引起的发病率增高】

⑤人群归因危险度百分比PAR%=(It-I0)÷It

【人群中发病由暴露引起的百分比】

⑥一次疾病发生所需暴露患者数NNH=1÷(I1-I0)=1÷AR

⑦标化死亡比SMR=实际死亡数÷期望死亡数=实际死亡数÷(人数×大区域死亡率)

9.队列研究的偏倚

①选择性偏倚:暴露组与非暴露组缺乏可比性、无应答偏倚

②测量性偏倚:二组用不同的方式获得结局的信息(医院收集结局为病例信息,电话收集非病例信息)

③混杂性偏倚:混杂因素影响

【消除办法:配对、分层、多因素校正】

10.病例对照研究与队列研究的优缺点


病例对照研究

队列研究

偏倚

回忆偏倚、混杂性偏倚

无应答偏倚、失访、混杂性偏倚

样本量

适用疾病

罕见病、长潜伏期疾病

常见病、暴露比例低疾病

省时,省人力物力财力

因果关系

弱,一果推多因

强,一因推多果

对照组选择

困难

困难

预后评价

1.设计方法:

①起始点:尽可能早期,诊断之日起始更能反映疾病本质

②研究对象来源:具有代表性,利用大型国家数据库较好

③失访:<5%可接受,>20%无参考价值

2.评价指标:

①病死率=死亡数÷患病人口数

②死亡率=死亡数÷所有人口数

③治愈率=治愈数÷治疗数

④缓解率=进入临床消失期÷治疗数

⑤复发率=复发数÷接受观察患者总数

【为什么不是已缓解或治愈数?】

⑥总体生存率OS:N年生存率=活满N年病例数÷N年观察总病例数

⑦无病生存率DFS

⑧无进展生存率PFS

⑨中位生存时间、中位无病生存时间(疾病缓解/手术切除→复发/死亡)、中位无进展生存时间

⑩生命质量(见后章节)

3.常见偏倚:

①选择性偏倚:失访、队列间迁移、样本偏倚(代表性不足,含存活队列偏倚(入组都是存活队列))

②测量性偏倚:判断结局标准不明确

③混杂性偏倚:混杂因素影响

【消除办法:随机化、限制、配对、分层、标准化、多因素分析】

4.统计方法:

①生存率的计算:处理删失值(失访、死于其他疾病、仍存活)方法

寿命表法:例数较多时应用,按生存时间分组,取一组的频数资料

Kaplan-Meier法:小样本或大样本皆可用,用各时点上生存概率的乘 积来估计某个时间点的生存率

②生存曲线(常用Kaplan-Meier曲线):时间为横坐标,累及生存率为纵坐标

③单因素预后因素分析:Log-rank分析

④多因素预后因素分析:把单因素分析中P<0.1的预后因素纳入COX回归模型

临床经济学评价

1.间接成本计算方法:

①人力成本法:用工资率、失业率、期望寿命、退休年龄计算

②意愿支付法:用某人愿意支付的价格来估计

2.结果的表示

①效益:用金钱来衡量投入后的产出

②效果:带来的直接医疗指标或临床结果,含中间结果、健康结果

③效用:效果的特殊表达形式,如质量调整生命年QALY

3.效用值测定方法:

①标准概率法:风险选择和结果确定的选择之间做出判断

②时间交换法:“好的状态但寿命缩短”和“目前状态但活得长些”之间做出判断

③等级尺度法:患者自己在0~1之间选择

4.临床经济学分析的类型:

①最小成本分析CMA:测定不同医疗措施的成本并进行比较

②成本-效果分析CEA:分析消耗成本后得到的效果

⑴成本效果比C/E:每得到1例效果所需成本

⑵增量分析ΔC/ΔE:附加措施导致成本增加,相应增加的效果是多少

⑶敏感性分析:上述评价后,计算主要变量的变化对评价结果的影响程度。变量包括价格、成本、贴现率(银行利率)、结果判断标准等

③成本-效用分析CUA:特殊的成本-效果分析,用质量调整生命年QALY表示

④成本-效益分析CBA:用效益成本比B/C或净效益B-C表示

临床决策分析

决策分析模型:

①决策树模型:急性病、短期项目

②Markov模型:慢性病

③生存分析模型

④排队模型

系统综述与Meta分析

1.系统综述与传统综述区别:


传统综述

系统综述

研究的问题

涉及的范畴较广泛

常集中于某一临床问题

原始文献来源

常未说明、不全面

明确、常为多渠道

检索方法

常未说明

有明确的检索策略

原始文献的选择

常未说明、有潜在偏倚

有明确的选择标准

原始文献的评价

评价方法不统一

有严格的评价方法

结果的合成

多采用定性方法

多采用定量方法

结论的推断

有时遵循研究依据

多遵循研究依据

结果的更新

未定期更新

定期根据新试验进行更新

2.系统综述步骤:

①建立一个规范化的问题

②制定纳入研究的标准

③检索研究

④筛选研究和收集数据

⑤研究质量的严格评阅

⑥分析数据并在可能的情况下进行meta分析

⑦解决报告的偏倚

⑧陈述结果并制作结果摘要表格

⑨解释结果,得出结论

⑩完善和定期更新

偏倚与防止

1.选择性偏倚:

①入院率偏倚:如伯克森偏倚,两组取自不同医院而患者距医院远近、该病治疗水平吸引患者不同

避免方法:从一般人群取样本,对照取自人群

②检出症候偏倚:研究的暴露因素促使病例出现早期证候

避免方法:根据经验对进入样本的条件严格限制

③无应答偏倚:不应答

④奈曼偏倚:即存活者偏倚,迅速致命、快速好转的疾病,病例组不能代表大多数病例

现患病例-新发病例偏倚:现患与新发病例提供不一样的暴露信息

⑤失访偏倚:也包括进入晚而未达到观察期限

避免方法:了解主动退出原因,估计偏倚的方向

⑥志愿者偏倚:志愿者在暴露因素之外趋向更健康的生活方式

⑦非同期对照偏倚:与历史结果对照,忽略了医疗条件的不断发展

⑧易患性偏倚:一种内在倾向驱动,致使做出虚假联系

⑨时间效应偏倚:如处在亚临床期的病例分在了对照组

2.测量性偏倚:

①诊断怀疑偏倚:前瞻性研究希望暴露组患病而积极检查

②暴露怀疑偏倚:回顾性研究希望病例组有暴露而积极询问

③回忆偏倚:记不准

④归类错误偏倚:诊断错误使对象分在错误的组别

3.偏倚的防止:

①严格的科研设计

②随机、盲法

③限制

④匹配

⑤分层

⑥标准化

⑦多变量分析


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