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【二军大学报】《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》更新要点解读——「中青年学者论坛」约请刘辉教授撰文

2022-03-21 08:56:33



刘  辉

医学博士、副主任医师、硕士生导师

擅长肝脏良恶性肿瘤的手术与

选择性个体化治疗


❂ 作者简介

  • 现任国家重点学科第二军医大学东方肝胆外科医院肝外三科副主任。现为上海市首届医师志愿者联盟组资深专家组成员,

     

  • 入选上海市卫生系统优秀学科带头人计划,获上海市卫生系统“银蛇奖”、上海市青年五四奖章、上海市“明治生命科学奖”,被评为解放军总后勤部“科技新星”、上海市“科技启明星”。

     

  • 近年重点从事乙型肝炎肝硬化后半肝切除术、临床手术促进肝脏短期内再生以及肝脏再生机制与调控的研究。主持科技部“973”计划前期专项、科技部“中美国际合作专项”、国家自然科学基金等10余项课题。发表SCI收录论文40余篇,总被引频次350余次,单篇最高被引频次40余次。

     

  • 自主研发腹腔镜下肝脏血流阻断相关器械,部分荣获国家专利金奖,2项专利获得上海市科委和上药集团支持并进入临床转化与推广应用。获授权国家发明专利、实用新型专利共28项。





中青年学者论坛

  

《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》更新要点解读

    王  剑,董  伟,刘福晨,郭兴刚,刘  辉*

    第二军医大学东方肝胆外科医院肝外三科,上海 200438

   (*通信作者)



摘  要



我国于2011年发布的《原发性肝癌诊疗规范》有效提高了肝癌的综合诊治水平。最新发布的《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》在2011年版的基础上,首次引入了循证医学证据等级,规范了肝癌病理取材方法,引入了微血管侵犯的概念作为病理常规报告项目,通过实体瘤疗效评价标准修订版(mRECIST)评价抗肿瘤治疗疗效,并根据我国实际情况,提出了我国的肝癌临床分期和治疗路径。本文试对《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》的更新要点进行解读,供同行参考。


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我国《原发性肝癌诊疗规范》(以下简称《规范》)[1]于2011年发布后,有效规范了我国原发性肝癌的临床诊疗,提高了我国肝癌的综合诊治水平。但2011年版《规范》并没有像美国肝病学会2010年指南[2]或欧洲肝病学会2012年指南[3]那样,将列举的循证医学证据加以分类、分级。另一方面,随着6年间肝癌相关临床、基础研究的进展,关于肝癌诊疗的新的研究证据不断扩充。为进一步提高肝癌(本文特指肝细胞肝癌;hepatocellular carcinoma,HCC)的总体疗效和改善患者的预后,国家卫生和计划生育委员会委托中华医学会,综合了121篇高质量文献,对2011年印发的《规范》进行了修订,发布了《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》[4]。2017年版《规范》提出了较多的更新,并首次引入牛津循证医学中心2011年版循证医学证据等级,对所阐述的临床结论进行推荐排序,做到与国际指南通用标准接轨。本文旨在对2017年版《规范》的更新要点予以解读。


1 HCC的筛查和诊断


1.1 HCC的筛查   2017年版《规范》中HCC的筛查和2011年版基本一致,重点突出了乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染、酗酒、非酒精性脂肪性肝炎、黄曲霉素食品污染等因素导致的肝硬化为高危人群,推荐甲胎蛋白(α-fetoprotein,AFP)及B超检查为早期筛查手段,并至少每隔6个月随访1次[5]。

 

1.2 HCC的诊断   在诊断板块中,2017年版《规范》省略了2011年版中关于“症状”和“体征”的描述,而是从影像学、血清学和病理学3方面阐述了HCC的诊断要点。

 

1.2.1 HCC 的影像学诊断   2017年版《规范》强调了HCC在MRI及CT增强扫描中特有的“快进快出”增强方式作为HCC影像学诊断的重要特点[6-7];同时指出钆塞酸二钠注射液(Gd-EOB-DTPA,商品名为普美显)作为对比剂在提高直径小于1cm的HCC的检出率中的作用,从而优化了HCC诊断及鉴别诊断的准确性[8-12]。近年来随着研究的不断深入,2017年版《规范》对于正电子发射型计算机断层显像(PET-CT)的认可相较2011年版有了较多的更新:通过PET-CT能够全面评价淋巴结及远处器官转移,从而对HCC进行分期[13-14];可准确显示解剖结构发生变化后或解剖结构复杂部位的复发转移灶,并指导放疗生物靶区的勾画、指引穿刺部位[15-16];评价靶向药物疗效[17-18]以及肿瘤恶性程度和预后[19-21]。

 

1.2.2 HCC的血清学标志物   2017年版《规范》仍旧将AFP作为最常用、最重要的HCC血清分子标志物,对于AFP阴性的患者,AFP异质体、α-L-岩藻糖苷酶、异常凝血酶原等有助于提高诊断率。

 

1.2.3 HCC的病理学诊断   由于肝肿瘤的外周区域是肿瘤异质性的代表区域,也是微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)和卫星结节形成的高发区域,这一区域的生物学特性直接影响了肿瘤的转移、复发和预后[22],因此基于上述对肝肿瘤异质性和微环境的新认知,2017年版《规范》推荐了“7点”基线取材法作为病理取材规范:在肿瘤的12点、3点、6点和9点位置上于肝癌与癌旁组织交界处按1∶1取材;在肿瘤内部至少取材1块;对距肿瘤边缘≤1cm(近癌旁)和>1cm(远癌旁)范围内的肝组织分别取材1块(图1)[23]。鉴于多结节性肝癌具有单中心和多中心两种起源方式,在不能除外由肝内转移引起的卫星结节的情况下,单个肿瘤最大直径≤3cm的肝肿瘤应全部取材检查。实际取材的部位和数量还需根据肿瘤的直径和数量等情况考虑[24]。

 


在镜下病理描述中,2017年版《规范》提出MVI的概念。MVI也被称为微血管癌栓,是指在显微镜下于内皮细胞衬覆的血管腔内见到癌细胞巢团。有研究认为,哪怕是直径小于3cm的小肝癌中,MVI的出现仍然提示复发风险增加和远期生存率降低[25],故2017年版《规范》推荐将MVI作为常规病理检查指标[26-28]。2017年版《规范》根据MVI的数量及分布情况,提出了MVI病理分级方法:M0,未发现MVI;M1(低危组),≤5个MVI,且发生于近癌旁肝组织;M2(高危组),>5个MVI,或MVI发生于远癌旁肝组织。


2 HCC的分期


2011年版《规范》中推荐的TNM 分期、巴塞罗那分期(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)均为国外学术机构所提出的HCC 常用分期系统,而2017年版《规范》根据我国国情和临床实践积累,提出了适合我国HCC 患者的肝癌分期方案(图2)。在肝功能和全身情况良好,不伴有肝外转移、血管侵犯的情况下,肿瘤单发且直径小于5cm的为Ⅰa期;肿瘤单发且直径大于5cm,以及肿瘤多发、数量不超过3个、最大直径不超过3cm的为Ⅰb期;肿瘤多发、数量不超过3个、最大直径超过3cm的为Ⅱa期;肿瘤数量超过3个的为Ⅱb期。有血管侵犯,但无肝外转移的为Ⅲa期;有肝外转移的为Ⅲb期。肝功能差、全身情况不理想的为Ⅳ期。可见,该分期综合了肿瘤大小、肿瘤数量、血管侵犯、肝外侵犯、肝功能和全身一般情况等各项指标,并相应给出了治疗意见。



3 HCC的治疗


3.1 HCC的外科治疗 

 

3.1.1 肝癌切除适应证   根据上述分期系统,2017年版《规范》提出Ⅰa、Ⅰb和Ⅱa期是手术切除的首选适应证。而对于部分可能通过手术获益的Ⅱb、Ⅲa期的患者,在谨慎的术前评估下,也可尝试手术切除。同时,2017年版《规范》认为位于Couinaud Ⅱ、Ⅲ、Ⅳb、Ⅴ、Ⅵ段且大小不影响第一和第二肝门解剖、直径<10cm 的肝肿瘤是行腹腔镜肝切除的指征,而对于腔镜经验丰富的医师,半肝、三叶以及Ⅰ、Ⅶ、Ⅷ段的肝切除也并非禁忌。

 

3.1.2 提高肝癌可切除性   对于切除范围较大导致余肝体积过少或顾忌余肝功能的HCC患者,2011年版《规范》推荐采用术前经导管动脉化学栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)术缩小肿瘤及门静脉栓塞(PVE)术使健侧肝脏代偿增大2个策略,而2017年版《规范》在2011年版基础上引入了近年来研究的热点技术:联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)。该术式通过Ⅰ期的肝脏分隔或离断和患侧门静脉分支结扎后,使健侧剩余肝脏体积(future liver remnant,FLR)一般在1~2周后增生30%~70%以上,FLR占标准肝脏体积至少30%以上,可接受安全的Ⅱ期患侧肝脏切除[29]。

 

3.1.3 肝移植治疗   在肝移植适应证上,2017年版《规范》沿用2011年版推荐的国际上较为通用的米兰标准和加州大学旧金山分校(UCSF)等标准,并结合国内实际情况推荐UCSF标准。而对于国内陆续提出的杭州标准、复旦标准、华西标准、三亚共识等[30-32],2017年版《规范》认为仍需进一步高级别循证医学证据验证。对于肝移植术后患者,新的研究认为早期减少钙调磷酸酶抑制剂的用量可能降低复发率[33],而应用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制剂可能会提高移植术后生存率[34-35]。


3.2 HCC的局部治疗

 

3.2.1 局部治疗的消融手段   2017年版《规范》与2011年版内容基本一致,推荐射频消融(radiofrequency ablation,RFA)、微波消融(microwave ablation,MWA)及无水乙醇注射治疗(percutaneous ethanol injection,PEI)等我国较为常用的局部消融方式。

 

3.2.2 局部治疗的适应证   2011年版《规范》认为局部治疗适用于单个肿瘤直径≤5cm,或肿瘤结节不超过3个、最大肿瘤直径≤3cm,无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移的患者。2017年版《规范》在此基础上补充了对于3~7cm的单发肿瘤或多发肿瘤,与单纯局部治疗相比,局部治疗联合TACE可改善患者生存[36-37]。此外,2011年版《规范》中对于直径≤5cm 的肝癌应首先局部治疗还是手术切除尚存争议,而2017年版《规范》总结新发表的前瞻性随机对照研究和系统回顾性分析显示,手术切除宜作为首选[38-41]。

 

3.3 HCC的TACE治疗

 

3.3.1 TACE治疗的基本原则   2017年版《规范》在TACE治疗的原则上,强调超选择插管至肿瘤的供养血管内治疗;如经过4~5次TACE治疗后,肿瘤仍继续进展,应考虑换用或联合其他治疗方法,如外科手术、局部消融、系统治疗以及放射治疗等。

 

3.3.2 TACE的适应证   结合新的肝癌分期,2017年版《规范》提出Ⅱb期、Ⅲa期及Ⅲb期患者为TACE治疗的合适人群,由于其他原因无法接受或不愿意接受手术的Ⅰb期和Ⅱa期患者也可接受TACE治疗。

 

3.3.3 TACE的操作程序   2017年版《规范》强调在碘油乳剂栓塞后,应加用颗粒性栓塞剂(如标准化明胶海绵颗粒、微球、聚乙烯醇颗粒等),以达到更好的栓塞效果,尽可能做到肿瘤去血管化。

 

3.3.4 TACE术后疗效评估   鉴于TACE治疗很少能改变肿瘤大小,2017年版《规范》推荐实体瘤疗效评价标准修订版(modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumor,mRECIST)评估肝癌介入术后疗效。与RECIST 相比,该标准的重点在于以增强MRI动脉期肿瘤血供活性范围而不是以肿瘤直径作为评估疗效的标准,更客观、准确地评估介入术后肝癌治疗效果[42]。

 

3.3.5 TACE联合治疗   2017年版《规范》重视TACE结合其他局部或全身治疗,包括TACE联合局部消融治疗、放疗、Ⅱ期手术切除及全身分子靶向治疗、化疗等[43]。


3.4 HCC的放射治疗   2017年版《规范》中,将放射治疗分为外放射及内放射两部分予以阐述。

 

3.4.1 HCC的外放射治疗   2017年版《规范》推荐外放射治疗的适应证为伴有门静脉/下腔静脉癌栓或肝外转移的Ⅲa期患者。

 

3.4.2 HCC 的内放射治疗   (90)Y微球疗法[44]、(131)I单克隆抗体[45]、放射性碘化油[46]、(125)I粒子等放射性粒子植入相应肿瘤或受侵犯管腔内,可分别治疗肝内病灶、门静脉癌栓、下腔静脉癌栓和胆管内癌或癌栓。

 

3.5 HCC的全身治疗

 

3.5.1 靶向药物   索拉非尼仍是目前唯一经过多中心Ⅲ期临床验证,可以使晚期肝癌患者得到生存获益的分子靶向药物[47]。

 

3.5.2 化疗药物   根据EACH 研究后期随访数据,含奥沙利铂的FOLFOX4方案在整体反应率、疾病控制率、无进展生存期、总生存期方面均优于传统化疗药物多柔比星[48],可应用于不适合手术切除或局部治疗的晚期肝癌患者。

 

3.5.3 抗病毒药物   对于乙型肝炎相关性肝癌患者,恩替卡韦、替诺福韦酯等强效、低耐药率的抗病毒药物可预防TACE治疗等引起的病毒再激活,同时还可以降低术后复发率[49-50]。

 


4 小  结

综上所述,2017年版《规范》对2011年版《规范》进行了较多补充,主要体现在以下几点:(1)对所阐述的临床问题提出建议的同时,添加了相应的循证医学等级,让读者有更为清晰的理解;(2)规范了肝癌病理取材和报告,强调了MVI的重要性,以便更好地指导临床诊疗、判断预后;(3)结合相关临床研究进展,提出了适合我国国情的肝癌分期系统和治疗路径,基本做到与欧美指南接轨,在治疗上更强调局部联合全身治疗;(4)在TACE、靶向药物的疗效评判上,应用更适合肝癌的mRECIST 标准。我们有理由相信,2017年版《规范》能更好地指导我国当前的肝癌临床工作。








 

第二军医大学学报

2017年 第38卷 第9期

页码:1085-1091

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