本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2017年2期129-133页
作者：郎景和
作者单位： 中国医学科学院 北京协和医院妇产科，北京 100730
电子信箱：langjh@hotmail.com
子宫内膜异位症（简称内异症）是指子宫内膜腺体和间质出现在子宫腔被覆内膜以外的部位（不包括子宫肌层），生长、浸润、反复出血，继而引发疼痛、不孕及结节或包块等症状的疾病。子宫腺肌病（简称腺肌病）是指子宫肌层内出现子宫内膜腺体和间质，在激素的影响下发生出血、肌纤维结缔组织增生，形成的弥漫性病变或局限性病变，也可局灶形成子宫腺肌瘤病灶。
关于腺肌病，存在很多迷惑和问题，有很多模糊和争论。早在4000多年前的希波克拉底时代，已经有关于内异症或腺肌病症状的描述，时称“子宫溃疡”。1860年，腺肌病和内异症同时被德国病理学家Carl von Rokitansky发现。19世纪末，adenomyoma的说法得到文献确定，1908年Thomas Cullen第1次清楚地描述了子宫腺肌瘤的形态学和临床特点。1921年，人们认识到腺肌病病灶是由于“上皮浸润”子宫肌层造成的，但此时所谓的adenomyoma不仅包含腺肌病，也包含内异症。1925年，adenomyosis从adenomyoma中划分出来，获得正式命名。1927年，Sampson提出内异症的“经血逆流”学说，1972年，Bird对腺肌病做出了现代定义，一直沿用至今。
尽管Bird对腺肌病进行了定义，但临床发现1/3的腺肌病患者无症状，而出现症状时，组织学特点又是非特异性的，而且由于“经血逆流”学说不能解释腺肌病，于是，很多学者认为腺肌病和内异症是两种完全不同的疾病。内异症的女性多为未产，更加年轻，家族史更明确，多在腹腔镜进行不孕诊断时发现。腺肌病多有引产史，初潮早且月经周期短。但有人认为，观察到的这些差异可能与诊断的方法学有关，因为，此前只能通过子宫标本的组织学得到腺肌病诊断，尽管后来有了高分辨率超声和磁共振（MRI）检查，但腺肌病的研究依然相当滞后。
相对于内异症，关于腺肌病诊断的争论更多。一般定义腺肌病中的异位内膜应在内膜基底层以下1个低倍视野的深度，其他定义还包括病灶位于内膜基底层以下25%的内膜厚度，或腺体延伸至内膜层以下1～3 mm。关于诊断腺肌病时最小的浸润深度至今尚无统一定义，大部分研究都应用基底层以下2.5 mm作为界值。由于采用的浸润深度的标准不同，不同研究中腺肌病的发生率也不相同，同时，有学者认为腺肌病症状和浸润深度可能没有关系。
在利用超声和MRI发现结合带异常之后，人们开始探索腺肌病的无创诊断。与腺肌病相关的MRI发现包括：肌层增厚，不规则边界的结合带，出现局灶病灶或结合带与子宫外肌层厚度比率增加。有学者将MRI影像和组织学发现进行比较，结果提示，结合带厚度达到或超过12 mm，才能预测内膜组织在肌层内浸润超过2.5 mm或更深。
在腺肌病病灶中，子宫肌层中可以见到子宫内膜腺体和间质，通常用子宫基底层内膜内陷学说来解释，认为这是一种特殊形式的“经血逆流”，即子宫内膜通过既往手术造成的损伤部位“侵入迁移”至肌层。研究发现，巨噬细胞数量的增加能够活化T淋巴细胞和B淋巴细胞，产生细胞因子和抗体，破坏内膜结合带的免疫平衡。
内膜“迁移”的具体原因尚不清楚，一些研究发现，腺肌病组织中雌二醇受体水平比在位内膜更高，提示性激素水平的变化可能通过某些细胞信号途径，刺激基底层内膜的侵袭和植入；另外，腺肌病组织还能产生雌激素，刺激异位的内膜腺体和间质在肌层内增生和扩展。
Sampson提出的“经血逆流”致病学说一直是内异症的经典发病理论。月经血中有大量子宫内膜组织，是异位内膜的来源。经血通过输卵管逆流进入盆腔，生根、生长、生病，形成内异症。但近百年来围绕Sampson学说存在很多争议和质疑：为什么大部分异位内膜并不致病？为什么经血到不了的组织也会发病？类似的争议也发生在腺肌病中：为什么很多患者并无有创操作史？为什么很多腺肌病没有症状？于是，关于腺肌病和内异症的病因有了很多其他学说。
2.1 化生学说 是对Sampson学说最普遍的一种“异议”，认为腺肌病是由胚性多能苗勒管遗迹移位引起。阴道直肠隔内异症被认为是一种子宫外的腺肌病病灶，它在病理和临床特点上与腺肌病病灶相似，似乎支持这种起病理论。还有研究认为，腺肌病中的异位组织与在位内膜相比，呈现截然不同的增殖和生物学特点；腺肌病中的异位组织对相同激素水平变化的反应不如在位内膜好。
2.2 淋巴及静脉播散学说 该学说认为是淋巴系统的增殖和迁移导致了腺肌病病灶的增生。
经典的“经血逆流”致病学说和前述的两种学说，可以归纳为“双转”或“3I”理论。转移理论（metastatic theory），包括植入性（implatation——经血逆流种植）和侵入性（invasion——内膜细胞经血液及淋巴运送）。转化理论（metaplastic theory）是指体腔上皮或间皮（coelom-epithelium or mesothelium）的化生，多在原位发生（in situ）。
2.3 骨髓干细胞假说 有学者发现在4例接受了人类白细胞抗原（HLA）错配骨髓移植的女性中出现了供体的内膜腺体和实质，于是提出了这一假说。
2.4 异常子宫收缩 在腺肌病的发病中，一个值得关注的解剖特点是古子宫。在胚胎学上，子宫=古子宫+新子宫。古子宫=内膜+内膜下肌层。内膜下肌层的胚胎起源与子宫内膜相同，解剖结构与子宫内膜直接相连，故推测其生物学功能可能与内膜相关。非妊娠期的子宫蠕动早已被关注，内膜下肌层是非妊娠期子宫蠕动的惟一起源，可通过经阴道超声和磁共振电影成像（cine MRI）观测到。研究显示，内异症患者子宫收缩的强度、频率和幅度均增加。“应力-生长”学说认为，长期的力学刺激可以作用于血管内皮细胞、平滑肌及心肌细胞、成纤维细胞、软骨细胞、肺泡上皮细胞等，通过力学响应（mechanotransduction）引起细胞增殖、凋亡、分化、炎症和细胞骨架改变等。基于该理论，子宫的长期慢性异常和过度蠕动，可能会导致内膜-肌层交界处的微损伤，并且激活了自我更新的组织修复机制。
2.5 子宫结合带改变 超声、MRI和组织学发现，内异症和腺肌病患者其肌层内侧（或结合带）均发生改变。在腺肌病中可以观察到结合带形态的多种异常，在腺肌病病灶形成的地方结合带部分的厚度更加明显。三维超声检测结合带厚度≥4 mm以及结合带浸润及扭曲，对于诊断腺肌病具有较好的敏感度（88%）和准确性（85%）。研究发现，结合带的改变也见于内异症女性，内异症女性后部结合带厚度（而非前部结合带或整个内膜厚度）显著增加，与内异症分期和患者年龄存在相关性。
2.6 子宫内膜干细胞假说 成年女性的子宫内膜中存在极少量的上皮和间质干/祖细胞。内膜干细胞（EmSC）位于子宫内膜基底层，异常脱落后可经输卵管进入盆腔，形成内异症；如果EmSC异常迁移、侵入子宫基层，则形成腺肌病。基于MRI图像，根据病变位置可将腺肌病分为4种：内膜型（Ⅰ型）、浆膜型（Ⅱ型）、中间型（Ⅲ型）和异质型（Ⅳ型），作者推测Ⅰ型源于内膜，Ⅱ层源于浆膜层的内异症，其他类型则源于肌层中的原始内膜残迹。
干细胞是内异症和腺肌病的“种子”细胞，是逆流的经血中真正有活力的细胞，能保持其“永生性”及单克隆性，具有强大的增殖、多向分化潜能，是内膜上皮及间质细胞之始原，可以逃逸免疫监视，主动削弱局部免疫功能，改造周围环境，以利于自身生长。
还有研究发现，内膜基底层-肌层交界区的细胞基质及间质细胞的细胞因子表达异常，表现为黏附能力下降［E-钙黏附蛋白（E-cadherin）表达阴性]、细胞外基质溶解增加［基质金属蛋白酶（MMP）表达增强]、细胞间桥连减少、细胞极性消失等。
综合前述观点，可以这样认为，腺肌病和内异症患者存在结合带异常和异常子宫收缩，在环境修饰等表观遗传因素的作用下，导致内异症和腺肌病的发生。结合带异常和子宫收缩异常的深层原因是子宫内膜异常，包括干细胞、免疫和激素反应异常等。因此，在位内膜是决定因素，是源头、是根本，是决定致病的潜质。而位于子宫腔以外的异位内膜，受环境因素的影响，是表象、是结果，是致病的特性，这就是我们提出的“在位内膜决定论”。
关于内异症患者的在位内膜研究较多，已经发现内异症患者的在位内膜存在异常的基因表达、局部雌激素产物和内膜对孕激素的反应改变、神经纤维密度和氧化应激反应增加等。腺肌病在位内膜代谢和分子异常与内异症在位内膜相似，但是血管生成和细胞增殖增加，凋亡减少，导致局部雌激素水平升高，并引起孕激素抵抗，破坏细胞因子的表达。一些研究显示，内异症和腺肌病的在位内膜在细胞免疫以及体液免疫等方面存在差异。具体到腺肌病的在位内膜研究，近年有以下方面的研究进展。
3.1 免疫和黏附 免疫异常能帮助子宫腔外的内膜碎片存活。内异症和腺肌病增殖期在位内膜CD3+白细胞均较正常对照多，但CD45+和CD43+白细胞仅在内异症患者在位内膜中升高，而腺肌病患者未见这一表现。有学者推测，腺肌病和内异症患者在位内膜中白细胞的类群有所差异，可能与发病和不孕有关。研究表明，HLA-DR在内异症和腺肌病在位内膜表达均升高，可能与这两种病变的异常免疫反应相关。有学者认为，在位和异位内膜HLA-G表达异常可能介导免疫抑制，与保护异位内膜免受清除有关，正常子宫内膜中未发现HLA-G表达，而腺肌病在位内膜和异位病灶均有HLA-G表达。
3.2 细胞增殖与凋亡 B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）有抑制凋亡的功能，其在腺肌病患者在位内膜间质细胞中表达较内异症在位内膜显著增加，且表达水平不随月经周期变化，而内异症在位内膜中Bcl-2在晚分泌期表达增加。热休克蛋白（HSP）在多肽折叠和异位出入细胞膜过程中有重要作用。内异症在位内膜和腺肌病在位内膜中HSP-27、HSP-70表达较正常子宫内膜明显增加，而HSP-60无显著改变。细胞分裂周期蛋白（Cdc42）在内异症在位内膜中表达显著增加，而在腺肌病在位内膜中无显著变化。
3.3 细胞因子和炎症介质 与内异症在位内膜相比，腺肌病在位内膜中血管内皮生长因子（VEGF）表达升高，微血管密度（MVD）表达增加。与正常内膜相比，腺肌病在位内膜中VEGF、MMP-2和MMP-9表达增加。研究显示，与正常内膜相比，内异症在位内膜及腺肌病在位内膜，晚增殖期中环氧化酶-2（COX-2）表达差异有统计学意义，但也有研究认为表达差异无统计学意义。有报道称，深部浸润型子宫内膜异位症（DIE）患者在位内膜间质细胞中COX-2表达显著增加，且其表达水平与患者疼痛程度相关。
细胞核因子kappaB（NF-κB）作为调节基因的转录因子，参与内异症和腺肌病发病过程中的炎症、增殖、凋亡、侵袭、血管形成和其他细胞功能。有报道显示，腺肌病在位内膜中NF-κB的p65和p50亚单位以及NF-κB DNA结合活性均较正常内膜显著升高，给腺肌病小鼠模型应用穿心莲内酯（一种NF-κB抑制剂），病灶的肌层浸润减少、子宫收缩幅度降低、痛觉敏感减少。
3.4 氧化应激和自由基代谢 腺肌病和内异症在位内膜中自由基代谢异常，推测可能与内膜容受性有关。腺肌病在位内膜内皮型一氧化氮合酶（eNOS）表达增加，促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）治疗后eNOS表达下降。谷胱甘肽过氧化物酶（一种谷胱甘肽合酶，减少过氧化物的生成）在腺肌病在位内膜分泌期腺上皮中表达升高，而内异症在位内膜中表达降低。黄嘌呤氧化酶（XO，产生过氧化物，导致细胞内自由基聚集）在内异症和腺肌病在位内膜中，随月经周期变化的特点消失。研究显示，在正常子宫内膜中过氧化氢的表达随月经周期波动，但在内异症在位内膜和腺肌病在位内膜中明显升高，且无周期性，在腺肌病在位内膜中升高更为明显。
3.5 甾体激素的作用 研究表明，内异症和腺肌病均与局部雌激素产物增加有关。内异症在位内膜和腺肌病在位内膜中P450芳香化酶RNA水平升高，经过GnRH-a或丹那唑治疗后，芳香化酶mRNA水平降低，内膜中芳香化酶或许是内异症或腺肌病的诊断标志物之一。研究发现，正常子宫内膜中有活性的雌二醇比内异症在位内膜和腺肌病在位内膜高，后两者之间差异无统计学意义。动物实验显示，甾体激素在诱发腺肌病过程中有一定作用。
尽管有了这些新的发现，但研究结果尚不一致，“经血逆流”或“迁徙”仍是包括腺肌病在内的内异症病因学的主流学说。腺肌病和内异症的众多病因学假说，几乎都可用“在位内膜决定论”来统摄和解释。在位内膜是根本、是枢纽、是答案； 子宫异常收缩和结合带理论是目前腺肌病发病机制的关注重点，内镜手术和影像学的进步推动了组织学等基础研究的发展，反之亦然。
腺肌病和内异症高度相关，通常是两者共存。腺肌病患者中内异症的发生率仍不清楚，估计比例高达79%；DIE患者中34.6%合并腺肌病，而对照组仅19.4%；内异症女性中40%出现异常结合带，而对照组仅为22.5%；内异症患者中42.8%合并腺肌病，在腺肌病和预后较差的DIE之间存在特定的相关性，尤其是直肠-乙状结肠内异症；40～50岁因为腺肌病和（或）子宫肌瘤进行手术的患者中，40.4%是腺肌病患者、22.7%是子宫肌瘤患者合并内异症，而在腺肌病和子宫肌瘤共存患者中34.1%合并内异症。这些流行病学结果提示，腺肌病和内异症通常是共存的，但这些研究多为回顾性研究，缺少对疾病的统一定义和疾病自然史的了解，用全子宫切除标本诊断也会低估轻度腺肌病的比例。
1998年的魁北克世界内异症大会曾讨论了内异症到底是什么样的疾病。是遗传性疾病！？出血性疾病？！炎症性疾病！？激素依赖性疾病！？免疫性疾病！？器官依赖性疾病！？似乎什么都是，什么都不是。我们提出，内异症是一种子宫内膜疾病，是干细胞/祖细胞疾病，是瘤样病变（类肿瘤），可以发生不典型病变-恶性病变-肿瘤（特别是卵巢内异症）的移行过程。我们还认为内异症一种慢性病、常见病和多发病，是一种综合征。
6.1 疼痛 腺肌病和内异症最重要的共同症状是疼痛。约80%的腺肌病患者年龄在40岁以上，有症状的患者中50%经量过多，30%合并痛经，20%不规则出血。其他不常见的症状包括痛和慢性盆腔痛。高达80%的腺肌病患者合并其他盆腔疾病，因此，很难把上述症状完全归咎于腺肌病。还有35%的腺肌病患者是在没有任何症状的女性中随机发现的。遗憾的是，我们对疼痛调节机制的认识不足，对疼痛的判定也需要明确，疼痛的客观指标尚未统一，很难建立理想的动物模型。
6.2 不孕 通常认为，腺肌病相关的不孕是由于内膜容受性破坏，影响了胚胎的种植过程。结合带的破坏引起子宫肌层异常蠕动，从而影响胚胎种植。此外，在位内膜及异位内膜生化和功能发生改变也可能与不孕有关，尽管也有证据不支持这些假说。
很长一段时间以来，腺肌病的诊断主要通过对全子宫切除后的组织标本的病理检查来确定，近年的研究显示，宫腔镜和腹腔镜下活检同样可以对腺肌病进行组织学诊断。影像学技术对于鉴别诊断和无创诊断十分重要，主要包括经阴道超声和MRI。影像学诊断特征包括：不对称的子宫、肌层内囊肿（1～7 mm的圆形无回声区域）；扭曲和异质性的肌层回声，界限不清的病灶高回声；边界不清的肌层异质性以及结合带增生等。结合带增生是指结合带增厚至8～12 mm，或者结合带与肌层厚度的比例超过40%。如果腺肌病合并肌瘤，经阴道超声和MRI的诊断准确性会显著降低。如果将超声和MRI联合使用，术前评估时可获得最高的敏感度。
腺肌病和内异症的治疗都需要规范化和个体化。对内异症而言，需要针对疼痛、不孕和盆腔包块，根据患者的年龄、症状程度、妊娠意愿、病变程度，并结合既往的治疗情况，制定个体化方案。我们在2003年提出了治疗的28字方针：减灭和去除病灶，缓解和消除疼痛，改善和促进生育，减少和避免复发。
什么是腺肌病或内异症的最好治疗？这一问题同样在1998年魁北克会议上进行过讨论。腹腔镜是最好的治疗！？卵巢抑制是最好的治疗！？“3期疗法”是最好的治疗！？妊娠是最好的治疗！？辅助生殖技术是最好的治疗！？没有最好，只有更好！
内异症和腺肌病的治疗包括手术治疗（基本治疗，首选腹腔镜）、药物治疗（抗雌激素、孕激素，口服避孕药，GnRH-a）、辅助生殖技术治疗［促排卵/人工授精（COH/IUI），体外授精-胚胎移植（IVF-ET）］、介入治疗［超声、放射、高强度聚焦超声（HIFU）]和其他治疗等。既往腺肌病标准的治疗方式是全子宫切除。随着对保留生育和生理功能要求的增加，以及对手术风险和合并症的考虑，越来越多的患者要求保守性的药物和（或）手术治疗。药物可用于腺肌病和内异症的治疗；通过使用GnRH-a，改善不孕患者的妊娠率；通过避孕药和孕激素进行症状控制，还可用芳香化酶抑制剂控制症状。
基于对内异症和腺肌病发病机制的新发现，尤其是“在位内膜决定论”的提出，内异症及腺肌病有了新的治疗策略，即“源头治疗论”。即通过在宫腔内放置左炔诺孕酮宫内释放系统（LNG-IUS）和口服避孕药等改变子宫内膜的生物学特性，从而达到治疗和预防腺肌病和内异症的目的，更适合于腺肌病的治疗。
手术干预：根据病变部位的特点制定干预方案。包括全子宫切除、病灶切除、内膜消融和剥脱术、子宫肌层电凝术以及子宫动脉栓塞等。
不孕的治疗：对于内异症和腺肌病相关的不孕，其治疗原则和设计类似。手术治疗对于腺肌病保留生育功能的作用争论很多，在有选择的患者中手术治疗可以改善生育结局。有生育要求的腺肌病患者在保守术后需要考虑积极妊娠和辅助生殖技术的干预。
根据内异症的3大主要问题，即盆腔包块、痛经和不孕，我们制定了内异症的诊治流程并进行了多次修订，对腺肌病也特别制定了诊治流程（如图1）。
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关于腺肌病和内异症还有很多问题，争议仍然存在，可能会一直持续下去。但争议不是论对错、争意气、分派别；争论是对腺肌病和内异症发生机制的深入了解和新型诊疗方法的开发研究；对在位内膜的研究以及疾病自然发生史的认识是解决争议的关键，“在位内膜决定论”的提出为此提供契机，“源头”治疗学说也是支持腺肌病和内异症基础研究的重要证据。越来越多的证据表明，腺肌病是内异症的一种疾病表型而非另一种疾病，即同一种疾病，不同的表型。（参考文献略）
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