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中国临床肿瘤学进展2014节选—乳腺肿瘤(二)

2021-06-24 09:10:32

乳腺癌影像学研究进展

华佳 林奈尔

上海交通大学医学院附属仁济医院

乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤之一,已越来越受到社会的关注。统计表明,全球每年约有140万人新患乳腺癌,其中约46万患者死于该病1目前我国妇女的乳腺癌发病率呈快速上升趋势,且发病年龄逐渐年轻化。医学影像学作为一种无创性的监测手段,在乳腺肿瘤诊疗方面的应用日益广泛。随着近年来各种影像新技术的开发,乳腺影像学已逐渐由传统形态学监测转变为分子功能学监测。鉴于不同检查手段的成像原理及优缺点的各不相同,现就各乳腺癌影像技术学的发展现状及在临床上的运用情况进行综述。

X线

乳腺X线钼靶成像作为乳腺癌重要的筛查手段,目前已广泛应用于临床。钼靶摄片最大的优势是对微小钙化灶的检出。当X线图像中出现呈簇状及区域性分布的多形性不规则细小沙粒状钙化,或是沿导管走行的不连续短线样、蠕虫样钙化灶时则提示恶性肿瘤的可能2。对于呈明显肿块样表现的病灶,通常按病灶大小、密度、形态、边缘等综合评定尤其要警惕的是不规则分叶状、边缘星芒或毛刺样改变的肿块。此外,对不伴有钙化及肿块影的乳腺癌,X线上最常见的异常表现为腺体结构异常,包括:腺体扭曲纠集、模糊伴局部密度增高,腺体受临近病灶推移移位,有时还可以看到正常情况下不显影的生理结构如扩张的淋巴管影、增多粗大的血管影。当上述异常结构出现并排除手术瘢痕影时,可对病灶加拍特殊X线体位(如90°侧位、腋下位等)帮助显示或辅以局部点压放大摄片等技术进一步排除恶性病灶可能3。目前发展较快并已逐步投入到临床应用中的乳腺X线新技术有以下几种:

1.全数字化的乳腺X线摄影(full-field digital mammography,FFDM)

全数字化乳腺X线摄影系统因操作简单、成像快捷目前已广泛应用于临床工作中。由于我国妇女中致密型腺体居多,传统钼靶摄影往往很难清晰显示出腺体中微小钙化灶及较隐蔽的病灶。FFDM较常规乳腺摄影有更大的曝光宽容度和线性度,各种后处理功能可对图片进行进一步协调、空间频率等处理4,此外,FFDM完备的数字化图像存储及远程传输会诊功能对乳腺癌的大范围筛查尤为有利。

2.数字乳腺断层合成技术(digital breast tomosynthesis,DBT

传统2D钼靶影像最大的弊端在于它是一种基于三维立体图像在二维平面上的重叠投影成像方式。在腺体/脂肪比较高的患者中由于周围纤维腺体的重叠干扰,与腺体密度相仿的肿瘤很容易被遮挡而造成漏诊,另一方面,传统X线成像过程中因腺体压迫不均往往出现类似于乳内病变的不对称致密影从而导致假阳性病例增多。DBT56作为一种较MRI等检查费用更加低廉的成像方式,是在传统体层摄影的基础上结合数字影像处理技术开发的新型计算机断层合成技术,由于DTB无需过分挤压乳腺并可排除周围腺体的重叠干扰,故大大提高了X线诊断的准确性减低了复检率7DBT目前已应用于很多欧美国家,并已有了较多的研究成果。由于因其对局部点簇状分布的细小钙化灶显示欠佳等问题尚未解决,DBT在国内的应用仍在探索中。

3.乳腺能谱对比增强(contrast enhancement spectral mammography,CESM)

CESM是一种基于乳腺癌血管依赖性的数字化能谱对比增强成像方式。由于结合了病灶形态学及功能学两方面信息,其定性诊断的可靠性远高于常规X线检查,尤其是对于非肿块型、散在分布的病灶如小叶癌,导管原位癌)等的检出具有更高的的特异性及敏感性,较之动态增强MRICESM费用低廉、禁忌证少、图像无部分容积效应等伪影干扰,可同时显示内微钙化灶分布情况。近期一项研究显示8,利用乳腺X线多期增强成像鉴别钼靶上可疑恶性的钙化灶时,其诊断的敏感性和特异性可达到100%,大大减少了患者不必要的钼靶定位下穿刺活检的创伤。Fallenberg等实验研究表明[9]CESM较常规乳腺X线检查和动态增强MRI可分别增加17.5% 2.6% 的病灶检出率,故推断在未来的乳腺癌筛查工作中,CESM作为较MRI更为便宜快捷便宜的成像手段,将有更大的应用空间。

4.计算机辅助诊断(computer-assisteddetectionCAD

随着图像处理技术和模式识别系统在计算机领域的迅速发展,CAD在乳腺X线检查中的应用目前已逐渐走向成熟。CAD的根本目的是实现替代影像诊断医师双读片、减少病灶漏诊率的作用,主要途径是对预先设定的X线图像中疑似恶性病灶的高危因素(如边缘毛糙的不规则肿块影、簇状分布的细沙样钙化等)行智能识别和匹配,然后得到相应的诊断结果提供给放射诊断医生进行参考10。具体而言,CAD包括以下两方面内容:一是在肿块的自动检测方面,实现肿块的自动识别提取和特征鉴定分类;二是在微钙化灶检测方面,通过提高图像中钙化灶与周围腺体背景间的对比度差异剔除腺体组织干扰,同时引入熵阈值法(entropy thresholding)对钙化灶进行分割,从而帮助影像医生迅速定位图像中高危区域,提高工作效率11。但由于CAD诊断中涉及一系列烦琐复杂的图像拟合及数模转换等计算,且对病灶的评判较死板、缺乏主观灵活性等原因,其是否能显著提高乳腺癌X线诊断的准确性尚有争议。

综上,X线作为乳腺癌高危人群大规模筛查的首要途径,如何提高其对病灶的检出率、降低漏诊及误诊率已成为目前研究的重点。随着上述各种X线新技术、新设备的研发应用,乳腺X线有望在未来的乳腺癌的筛查和诊断中发挥更加重要的作用。

超声

超声是除X线外另一重要的乳腺癌筛查途径。随着各种超声新技术的应用,如彩色多普勒血流显像、能量多普勒显像等,其对乳腺癌诊断的准确率有了很大提高。作为钼靶检查的重要补充手段,乳腺超声较X线成像突出的优势有12①对临床可触及X线显示阴性的致密型腺体内的病灶检出有重要价值,尤其对含囊性成分较多的病变的诊断准确率很高;②彩色血流多普勒有助于了解病灶内的血流信号分布、血流阻力指数大小及病灶周围的穿入血管情况;③可清晰观察淋巴结的形态及回声特点,包括淋巴结短/长径比值、纵横比以及淋巴门结构,帮助临床了解淋巴结转移情况,尤其是部分位置较深,X线及临床不易探及的淋巴结。

近期一项国外调查显示13,在乳腺癌早期诊断方法中,彩色多普勒超声的灵敏度为82.0%,明显优于钼靶X线66.6%,且在年轻的、腺体致密型患者中超声的优势更为明显。国内一项前瞻性研究14就乳腺体格检查、彩超和钼靶三种乳腺癌检查途径的灵敏度、特异度进行比较后表明,彩超对乳癌诊断的灵敏度最高,可达89.8%。但超声最大的局限在于其对微小钙化灶和病灶细微结构显示欠佳,且无法同时成像比较,加之超声诊断的准确性很大程度上受操作者水平影响、图像的存档和复审困难,故在乳腺癌筛查工作中,提倡联合超声与其他影像手段相补充、权衡各自优势,从而最大程度上避免恶性病灶的漏诊。

CT

以往CT多被临床医生用于术前检查乳腺肿瘤有无肺内转移,随着近年CT设备的更新、诊断技术的进步,其在乳腺癌检查中的价值愈来愈受到重视。由于CT的密度分辨率高、解剖结构无重叠,故能充分显示乳内腺体结构层次。当行动态增强扫描时,乳腺癌因增强早期迅速强化、CT值升高(经三维重建后还可得到任意方向上的2D3D伪彩图),从而清晰
显示病灶部位及形态学特点,了解肿块对周围皮肤和胸壁的浸润情况。此外,
CT还有助于观测患者腋窝、纵隔内的淋巴结情况以及肺、胸膜和肝脏是否有转移灶,为临床综合评估病灶侵袭性及手术术式的选择提供更多信息。但CT空间分辨率差,对以微小钙化为唯一征象的早期乳腺癌容易漏诊,且CT增强存有X线辐射损伤、造影剂过敏等隐患,因此目前不作为乳腺癌常规检查方法。

MRI

随着MRI成像技术的发展,特别是乳腺专用多通道MRI线圈、新型对比剂及诸多新成像序列的开发应用,乳腺MR成像在临床上的应用日益广泛,尤其适合于X线或超声中可疑病灶的进一步明确以及有乳腺癌家族史、假体植入术史、乳腺癌保乳术史的高危人群检查。目前,除常规T1WIT2WI、脂肪抑制序列外,在乳腺癌诊断中应用较多的功能MRI序列主要有:动态增强MR成像、弥散加权成像、MR波谱成像,弹性成像等。各种先进的新技术不仅能清晰显示病变的形态学细微特点,还可多参数、多角度地监测病灶血流动力学等信息,从而显著提高乳腺疾病诊断的准确率,并为临床监测乳腺癌生物学行为、制定合理的治疗方案及预后评判提供帮助。

1.动态增强MRI

传统半定量动态增强MRI

作为目前应用较为成熟的MRI技术,传统半定量动态增强MRI凭借较高的软组织分辨率、对微小隐匿性病变十分敏感等特点,较其他检查有无可比拟的优越性。半定量增强MRI诊断良恶性的依据主要是观测病变形态学特征并测量病灶强化后的血流动力学参数大小15。其中,形态学特征评价主要包括肿块样和非肿块样强化两大类,对肿块样强化病变的描述常包括形态规则、不规则、分叶、边缘光整、毛糙、毛刺和内部强化特点均匀、不均匀、环形强化、中心强化;对非肿块样强化病变的描述包括形态学局灶小斑片、导管样、段样、区域性、弥漫性、强化方式(均匀、不均匀、点簇状等)及双侧是否对称等16当出现边缘毛糙、形态不规则的肿块样强化或簇状小环形、导管分支、段样的非肿块样强化时需考虑恶性肿瘤可能。关于MR血流动力学方面,由于乳腺癌具有高度的血管生成依赖性,新生肿瘤血管渗透性强、病灶内微循环流量增加,由此形成了其特有的动态增强信号强度规律,即增强早期信号迅速升高而后期信号下降的典型流出型时间信号强度曲线类型(图1)。对于新辅助化疗的病人,动态增强3D最大密度投影重建图可以直观立体的观测病灶的形态学改变及强化情况特点(图2)从指导临床合理拟定进一步治疗措施。

定量动态MRI

定量动态MRI分析通过监测对比剂在体内的时间-信号强度变化特点,并引入合适的药代动力学模型计算出定量血流参数,从而实现在细胞分子功能水平上准确反映肿瘤吸收代谢、血管分布、血流灌注等生理信息的作用。由于体内的药代动力学过程非常复杂,目前常用Toffs17提出的简化两室模型即,将组织分为血管内和血管外周围室,在此基础上计算出对比剂从血管内到血管外的转移速率即容量转移常数(Ktrans、血管外细胞外间隙容积分数(Ve和对比剂重新回到血管内的速率常数(kep

定量动态MRI在乳腺中的应用主要有以下三方面:①提高乳腺良恶性疾病的鉴别的效能。Ktrans作为反映血管灌注速度的绝对参数,在血供丰富、管壁渗透性高的恶性肿瘤中的值要明显高于良性肿瘤。有研究显示18,用Ktrans值为定量标准鉴别乳腺良恶性肿瘤的敏感度可达100%、特异度可达91%,远远高于半定量动态增强MRI鉴别的准确性。②监测肿瘤的分子生物学进程、评估预后。乳腺癌预后因子通常包括:肿瘤大小、病理分型及分级、淋巴结状态等。Ktranskep值越高或Ve值越低的肿瘤,其组织学级别也越高,雌激素受体(estrogen receptorER越易表达为阴性,预后越差19。③监测新辅助化疗疗效。由于新辅助化疗后抗肿瘤药物抑制肿瘤新生血管生成、癌细胞崩解坏死、病理血管闭塞消退导致局部癌组织的微血管灌注降低,故对于化疗有效的病例KtransKep较治疗前明显降低,无效病例则KtransKep值较治疗前升高

综上,定量动态MRI通过获得精确的血流参数可以准确评价肿瘤的生物学信息,有着半定量分析所不可比拟的优势。但目前该技术尚存有数据采集难度大、运算过程复杂、时间分辨率要求高、药代动力学模型无统一标准等问题亟待解决20

2.波谱成像(magnetic resonancespectro—scopy,MRS)

MRS是唯一能无损伤检测活体内各种代谢物含量的影像技术。目前最常用的为HP两种波谱,其中,又以氢质子(H)在组织中的磁敏感性最强。由于组织内胆碱主要参与细胞膜的合成与降解及多种代谢途径,而乳腺癌在发生发展中细胞呈现高度增殖性、细胞膜合成速度加快,病灶的胆碱含量比正常组织显著增多(尤其是磷酸胆碱峰),由此形成了乳腺癌MRS成像的分子基础。通常认为,MRS氢波谱上相邻Cho峰和肌酸(Cr)峰相连呈“M”型时为非肿瘤型波形,而当3.22 ppm处测得的胆碱(Cho)峰异常升高、“M”型波消失则强烈提示恶性肿瘤(图3)。国外有学者21认为,胆碱信噪(SNRCho作为衡量活体中胆碱增高的阈值,当值大于2时可作为恶性肿瘤诊断的界值。

除了良恶性疾病的鉴别,MRS还可用于乳腺癌新辅助化疗疗效方面监测,有研究证明22对于化疗有效的肿瘤,因细胞增殖活性降低,生长代谢明显减弱,细胞凋亡坏死,细胞密度下降,Cho的含量明显降低,水/脂比下降,MRS谱线上的cho峰亦随之降低;反之,病情进展或肿瘤残留灶活性较高时的Cho含量将明显增高,MRS谱线上的Cho峰亦升高。

目前关于MRS在乳腺疾病的应用报道大多来自国外,国内关于该技术的应用较有限,原因可能是MRS所测病灶内胆碱化合物的定量成分很大程度上易受到病灶的体积大小、肿瘤组织及或磁场均一性等因素干扰,故在临床工作中MRS并不提倡单独使用23,仅作为其他MR技术的补充以提高乳腺癌诊断的准确性和特异性。

3.弥散加权DWI

DWI通过对活体组织内水分子弥散功能的检测即表观扩散系数(apparentdiffusion coefficient,ADC)值的测量从而在微观水平反映病灶内不同组织成分之间水分交换的功能状况。恶性病变由于细胞繁殖旺盛,细胞密度较高,细胞外容积减少,细胞外水分子扩散受限,故ADC值明显低于良性病变24(图4)。Singer25在关于局部进展期乳腺癌高分辨DWI特点的研究中发现,DWI上所测组织内ADC值大小分布差异越大的病灶,肿瘤的异质性越大、分化越差,侵袭度及浸润度也越高。此外,在监测乳腺癌新辅助化疗疗效方面,由于DWI无需造影剂,可在肿瘤形态发生改变前预先检测病灶内各种病理生理微环境成分的改变,故对于临床早期了解病灶进展有重要的指导作用。通常,在治疗前ADC较低、即分化差的肿瘤治疗后越容易得到化疗药物的作用,因为ADC低的病灶细胞密度越高,血供越丰富,肿瘤周围药物浓度也相对较高,故治疗后退缩越明显;另一方面26,化疗第二个周期结束病灶形态学尚未发生变化时,ADC值上升的病灶化疗效果要明显好于ADC值无明显上升的病灶。

但近年有不少学者提出,由于体素内某些无规律的快速流动如毛细血管内微循环灌注所致的假扩散也可显著影响ADC值,故传统基于组织信号呈单指数线性衰减模式的DWI并不能准确的反映像素内水分子的真实扩散运动。对此,Le Bihan26提出了体素内不干运动(intravoxelincoherent motionIVIM)DWI,即通过对组织信号衰减行双指数模型(biexponentialmodel,从而准确反映组织内的各种生理生化等微环境结构信息。目前IVIM DWI在全身中的应用尚属起步阶段,有研究27IVIM在乳腺中的应用进行了报道表明IVIM在良恶性疾病鉴别中的诊断效能要明显大于传统DWI,推测该种DWI新技术对于提高乳腺癌的诊断率,预测病灶侵袭性大小及治疗疗效的监控等方面可能有更高的应用价值和潜能。

4.弹性成像MRE

MR弹性成像(MRE)是在常规MRI基础上发展起来的新技术是一种机械化、定量化的触诊手段具有客观、分辨率高、无创、不受诊断部位限制的优点故又被称作影像触诊”,由于临床上的触诊是一种主观的感觉组织受外力作用下发生的变形反应,常常受医生个体触觉敏感性的限制,而MRE可以通过机械波的传播及梯度回波相位对比序列获得组织的刚性伪彩图,从而在体量化弹性下降的恶性肿瘤的刚性剪切性大小。目前,MRI弹性成像多用于肝脏、颅脑及肠道疾病,在乳腺癌诊断方面,有研究显示[28] 联合MR弹性成像与动态增强MRI诊断乳腺癌可以提高诊断的敏感型和特异性。

总之,乳腺MRI凭借良好的软组织分辨率和无辐射、多参数等优点,对乳腺癌的诊断价值明显优于乳腺X线摄影和超声检查。随着乳腺癌个体化、规范化综合治疗理念的推广,乳腺MRI在乳腺癌患者的分期评估、保乳筛选、化疗疗效评估以及预后监测中的应用将有更大的发展空间。

正电子发射计算机断层显像

全身正电子发射计算机断层显像技术(positronemission tomography,PET)作为一种真正意义上的分子生物学水平成像的影像检查在乳腺癌诊治中具有独特的应用价值。恶性肿瘤因为高度的增殖代谢性,在PET显像中表现为异常增高的氧葡萄糖摄取代谢率。有文献29表示,由于不同病理学分型、组织学高低、病变大小、淋巴转移情况及免疫组化表达的乳腺癌具有不同的SUVMax值,故可通过PET对不同侵袭程度的癌灶进行监测。此外,PET在显示内乳淋巴结、纵隔淋巴结方面较CT具有更高的敏感度和特异度30,且能够准确监测全身脏器的转移情况,从而指导临床制定合理有效的治疗方案。但鉴于PET成像的系统空间分辨率较低(直径小于5mm的病灶常常难以检出)、对部分低代谢的乳腺癌(如黏液癌、低级别导管内癌等)不敏感以及检查费用昂贵,故不宜作为常规乳腺癌检查手段。目前,PET主要运用于一些隐匿型性乳腺癌的排查诊断及定位、钼靶及磁共振定性困难的不典型病灶的良恶性鉴别以及个别晚期癌症患者全身情况评估及治疗疗效的监测评判[31,32]

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出自:《中国临床肿瘤学进展2014》(ISBN 19676)人民卫生出版社出版




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