【国信医药】精准医疗专题研究之三:活的靶向药——转基因免疫细胞疗法前沿探索(行业分析篇)

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活的靶向药——转基因免疫细胞疗法前沿探索

—— 精准医疗专题研究之三

行业分析篇

谢长雁/江维娜/邓周宇

前言

国信证券长期关注海外前沿科技进展，曾发表《冰与火之歌——技术的游戏：纳斯达克生物科技指数强势之谜》。在报告中我们总结趋势之一即为西学东渐，中国在生物药领域快速进步。在《医药行业2016年投资策略：新技术，新模式，新消费》的年度策略报告中，我们看好精准诊断、精准治疗等新技术方向。2016年1月，我们在《基因测序行业专题研究：基因检测的蓝海，液体活检迅速崛起》报告中对精准诊断做了进一步介绍。当前国内过继免疫细胞治疗临床试验进展仅次于美国，成为精准治疗主题投资看点，在此我们将向投资者介绍近期海内外过继细胞治疗行业前沿信息。本篇为报告的“行业分析篇”，后续将给您带来“海外标的篇”和“国内标的篇”。（点击左下阅读原文可阅读海外标的篇）

相关报告链接（可点击标题直接阅读微信版本，点击右侧链接下载pdf版本）：

1. 海外研究专题研究 《冰与火之歌——技术的游戏：纳斯达克生物科技指数强势之谜（上）（下）》 pdf版本百度云链接 http://pan.baidu.com/s/1JIpd0

2. 2016年年度策略报告《新技术，新模式，新消费（上）（下）》 pdf版本百度云链接 http://pan.baidu.com/s/1pK1qRTT

3. 精准医疗专题研究之一《DNA的精准魔法（上）（下）》pdf版本百度云链接 http://pan.baidu.com/s/1o6Z8D30

4. 精准医疗专题研究之二《基因检测的蓝海，液体活检迅速崛起》pdf版本百度云链接 http://pan.baidu.com/s/1c1bUNQC

5. 精准医疗专题研究之三《活的靶向药——转基因免疫细胞疗法前沿探索》pdf版本百度云链接 http://pan.baidu.com/s/1pKnJVYV

报告摘要

过继免疫细胞疗法（ACT）是一种癌症免疫疗法

癌症免疫疗法是放化疗和靶向药物之后新的癌症治疗思路，细分为内源性解除免疫抑制的免疫检查点抑制剂抗体药物疗法与外源性补充转基因抗免疫抑制的过继免疫细胞疗法（AdoptiveCellTherapy）两大类。、对疗法副作用和有效性的忧虑，癌症免疫疗法相关个股也出现了回调，但是获批预期不变。

ACT中美临床领先，美国资本市场反应热烈，中国上市公司标的稀缺

2013年以来，CAR-T、TCR-T、NK为代表的ACT技术的公司在海外陆续上市并随着临床成果发布，股价走高。CAR-T研究与临床进度上，国内仅次于美国，也处于世界前沿。但是由于海外资本市场灵活，且大型药企大多投资涉入，初创公司可以获得融资或上市；，上市公司涉足较少。

过继细胞疗法疗法疗效好、技术可复制性强，市场空间巨大

CAR-T技术具有抗体药的专一性与细胞疗法的可持续性，在血癌市场中获批几率高，全球市场已经达到百亿美元。当前在实体瘤中的结果不佳很大程度上是由于进入临床的均为早期产品，后期改进产品临床进度落后造成的，随着开关、条件激活、与抗体药联合使用、异体细胞供体等新技术的应用，有望解决安全性、有效性和大规模生产的问题并逐渐渗透千亿美元的实体瘤市场。

他山之石：海外ACT标杆公司前瞻技术布局，大跌之后提示投资机会

CAR-T、TCR-T、NK、TIL等ACT海外公司众多。诺华、Juno、Kite等CAR-T临床进度领先企业推进血癌更多适应症；Cellectis、Adaptimmune、Nantkwest、Bellicum等通过特色技术后发制人；Sorento、西比曼等也存在技术突破的机会。在之前大跌之后，癌症免疫治疗板块存在主题投资的可能性。

国内标的：临床领先、综合技术强、具有终端医院资源的企业值得关注，重点关注安科生物、佐力药业、人福医药、香雪制药、合一康

国内上市公司标的稀缺，具有主题投资机会。安科生物（300009.SZ）投资博生吉临床进度领先；佐力药业（300181.SZ）投资科济生物实体瘤方面进展领先；人福医药（600079.SH）大股东投资西比曼生物科技19.4%股权；香雪制药（300147.SZ）未来具有TCR看点；合一康（832521.OC）率先布局终端医院并拥有独特载体技术。

催化剂及风险提示

技术并购事件，主要海内外公司临床关键数据释出；技术研发不达预期，技术迭代过快，临床先发者劣势，政策审批进度滞后。

投资摘要

关键结论与投资建议

第一、癌症过继免疫细胞治疗在海外蔚然成风。癌症免疫疗法是癌症治疗领域突破性进展，其中的过继细胞疗法通过补充外源性免疫细胞在血液瘤中取得了良好的疗效。2014年相关海外标杆企业迅速上市，大型药企或直接参与或与技术初创企业合作纷纷涉足，标的十分丰富。当前主要有诺华、Juno和Kite三家一线标的；Adaptimmune、Intrexon、Bluebird、Cellectis、Nantkwest等数家二线标的；Sorrento、Bellicum、西比曼生物科技等三线标的。

第二、国内免疫细胞治疗紧跟美国处于世界第二梯队。国内非转基因癌症免疫细胞治疗实践早已进入市场并获得医保支付，但是疗效并无大规模可信临床试验证实。当前国内CAR-T临床处于井喷状态，在全球中仅次于美国。转基因过继免疫细胞治疗在上市公司中涉足不多，标的稀缺。安科生物参股博生吉，佐力药业参股科济生物，是主要的CAR-T细胞治疗企业。另外香雪制药、合一康等分别以不同方式涉入该领域。恒瑞医药、人福医药则是大股东合作或投资进入该领域，未来是否装入上市公司尚需观察。

第三、海外对一线标的估值远高于二、三线标的。市场曾经对免疫细胞疗法给予极高估值，并且对标杆企业的估值远超临床进度稍微落后的二线或者三线企业。Juno和Kite曾分别以50亿美元和30亿美元领先竞争对手。二线标的Adaptimmune、Bluebird等估值10亿左右。三线标的如西比曼等往往只有数亿估值。估值较高的企业其机构持股比例也较高。较低的企业机构投资者也较少。

第四、当前对CAR-T细胞治疗的有效性和安全性有争议，相关主题个股下跌明显。美国市场与国内二级市场在近半年来整体跌幅较高，以CAR-T技术为代表的生物科技股下跌情况尤甚。对CAR-T技术产生了各种怀疑，例如：⑴只能在儿童中起效；⑵只能在血液瘤中起效；⑶出现细胞因子疗法风暴和神经毒性等安全性问题；⑷技术治疗费用过高将面对限费压力；⑸异体CAR-T的竞争等有效性、安全性和市场收费情况的忧虑。与之相对，海外一级市场仍然追捧癌症免疫疗法。

第五、海外主题标的技术全面，国内标的看点仍有待丰富。海外标的技术路线丰富，相关技术如载体、转导、基因编辑、异体化、新靶标、TCR-T和NK等不同细胞宿主等种类繁多。国内标的稀缺，主要看点仍停留在靶点和适应症。

第六、基因编辑技术辅助过继免疫细胞治疗，但国内企业需解决专利授权问题。基因组编辑技术最近5年进展迅速，ZFN、TALEN、CRISPR三大技术陆续出现。但是由于技术出现时间短，往往仍然处于专利保护期，虽然在学术应用上无过多限制，但是当进入商品化应用时需要冷静看待专利保护问题。

第七、重点关注安科生物，佐力药业，人福医药，香雪制药，合一康等标的。国内上市公司标的稀缺，具有主题投资机会，主要关注临床领先、综合技术强、具有终端医院资源的企业。安科生物（300009.SZ）投资博生吉；佐力药业（300187.SZ）投资科济生物实体瘤靶点特殊，临床领先；人福医药（600079.SH）大股东4313万美元投资西比曼生物科技19.4%股权，是国内临床进度最为领先企业；香雪制药（300147.SZ）具有未来TCR-T看点；合一康（832521.OC）率先布局终端医院并拥有独特载体技术。另外恒瑞医药（600276.SH）大股东与源正细胞医疗合作非转基因DC-T免疫细胞治疗；银河生物（000806.SZ）与四川大学签署合作框架协议开发2个CAR-T产品。

核心假设或逻辑

第一、美国对癌症免疫细胞治疗的早期资本市场优秀表现以及国内免疫细胞治疗临床普及的优势提示短期主题投资和长期价值投资的趋势。

第二、癌症过继细胞治疗技术不存在本质逻辑缺陷，对当前抗体技术有优势。当前对技术的怀疑根源是临床试验中技术较为早期的结果。随着技术快速进化，安全性和可靠性有望得到解决。

第三、ACT技术是综合技术，对题材公司涉及面需要进一步放宽，不仅限于临床领先标的。

与市场预期不同之处

第一、我们认为市场对临床领先标的估值过高，对后起企业估值过低。标杆企业的临床虽然进行得早，但是由于技术进步十分迅速，实际进入临床的产品往往技术较为落后，1线企业与2-3线企业的实际差距并没有估值差距大。并且技术进化方向待定，先发优势并不明显。

第二、我们认为市场对CAR-T技术的前景的疑虑被整体市场情绪影响，过于悲观。曾经被认为只在儿童中有效的CAR-T技术现已在成人血癌中达到了同样优异的疗效；结合免疫微环境抑制解除的对抗实体瘤的产品陆续在临床前实验中取得效果；在多项临床试验中发现同靶点抗体药耐受的情况下CAR-T治疗仍然有效提示抗体药物CAR-T化的可能。我们认为对不存在核心逻辑缺陷并且快速进化的技术理应更有信心。

第三、市场认为国内只是临床数量多，但是核心技术欠缺，我们认为同时也要全面看待国内已有的技术储备和临床成本优势。确实国内企业存在较大差距，例如：国内的临床实际放开时间较晚；靶点单一，大多数仍然是CD19的传统靶点；团队学术能力参差不齐等问题。但是国内优势同样明显：国内临床成本远低于海外，CAR-T技术本身对抗体亲和性要求较低，起步晚后发优势少走技术弯路、起点较高。

第四、我们认为“大细胞治疗”领域看点众多，不限于开展临床治疗的企业。当前市场看点主要在靶点、适应症和临床进度，我们认为作为综合技术，其他因素如载体、转导技术、抗体设计和筛选、细胞培养、医院渠道都应该包括在“大细胞治疗”概念之下，也都是产品开发和市场拓展中重要的一环。

第五、市场对基因编辑技术有所期待，我们认为基因疗法仍然是高风险新技术领域，并且在商业应用中存在专利壁垒。CRISPR大幅降低基因编辑成本，近期Editas上市更成为基因编辑概念催化剂。但是基因编辑的病毒载体免疫源性和表达的可持续性、整合进入基因组可能导致的致癌危险性等问题仍然未能完全解决，同时由于三大主流技术出现时间不长，在临床商业应用中的专利壁垒仍然需要重视。

股价变化的催化因素

海外临床标杆企业或具有特色技术企业良好临床结果释放；主题相关并购事件；审批政策出台。

核心假设或逻辑的主要风险

临床试验结果不如预期；规管政策趋紧；替代技术出现。

过继细胞治疗技术（ACT）是一种癌症免疫疗法

癌症免疫疗法分为免疫检查点抑制剂和过继免疫细胞疗法两大类

癌症免疫疗法通过内源和外源方式克服免疫抑制。自从2013年《科学》杂志将癌症免疫疗法列为当年排位第一的科技进步以来，一种新的癌症治疗的潮流逐渐从学术界进入投资界的视野和癌症患者的身边。癌症免疫疗法的核心思想认为：癌症的发生是由于自身免疫系统被抑制，造成癌细胞不能被清除；只要将内源自身免疫抑制解除（免疫检查点抑制剂）或者外源补充不会被抑制的免疫细胞（过继免疫细胞疗法），就可以治疗甚至治愈癌症。

癌症免疫疗法在部分癌症中取得优异疗效。癌症免疫疗法是继手术切除、放疗、化疗、癌症相关抗原靶向疗法、癌症特异性激酶抑制剂等传统方式之后出现的对抗癌症的新的思路，并且在部分癌症中取得了非常良好的效果。美国前总统卡特在2015年12月宣布他经过4个月的PD-1免疫检查点抑制剂治疗后，脑部转移的黑色素瘤已经完全消失；五岁小女孩Emily在Carl June团队的抗CD19的CAR-T免疫细胞治疗后至今仍然处于完全缓解状态。这是第一个采用CAR-T疗法达到治愈的儿童患者。

免疫检查点疗法已经获批，过继细胞治疗仍处于临床状态。免疫检查点抑制剂瞄准的是生物大分子的信号调控，暂时没有特异性小分子抑制剂，已经上市的产品均为生物大分子抗体药，包括2011年上市的百时美施贵宝的CTLA-4抑制剂Yervoy，2015年上市的PD-1/PD-L1抑制剂百时美施贵宝的Opdivo和默克的Keytruda。另一方面，过继细胞疗法现在仍然处于临床试验阶段，临床进度最快的诺华以CD19为靶点的CAR-T产品CTL019预期将于2017年初获批。

癌症免疫疗法获得资本市场重视，近半年来股价有所回撤。众多国际大型药企均通过合作或自身研发进入癌症免疫疗法领域。在2015年五月更有小型公司Loncar投资公司开创了癌症免疫疗法指数，并于10月设立了ETF（代码：CNCR，当前市值1500万美元），跟踪癌症免疫疗法相关标的走势。近半年来，由于对于美国药物价格管控的争议、免疫疗法的在实体瘤中的有效性疑虑、部分公司技术可能被后来者超越、免疫疗法出现部分副作用等原因，癌症免疫疗法指数跟随纳斯达克生物技术指数出现了下跌。

众多大型药企、创新科技公司参与癌症过继细胞免疫治疗。2014年以来过继细胞免疫疗法企业如Juno、Kite、Bellicum、Nantkwest等获得上市并取得数亿到数十亿美元的估值。背后更有众多大型药企的身影，例如诺华直接投资，安进、塞尔基因、默克、辉瑞、诗唯雅、强生、礼来则通过合作进入。

过继细胞免疫疗法包括转基因CAR-T、TCR-T、TIL和NK等技术方向

过继细胞治疗的主要流程包括细胞提取、体外扩增和回输。过继细胞疗法（Adoptive Cell Transfer）是细胞治疗的一种，作为“活的药物”，将自体或者异体的免疫细胞体外处理后（扩增，遗传修饰等）重新回输病人体内。

现在ACT主要用于治疗癌症，也有实验性的技术治疗罕见病、。由于细胞治疗的特殊性（剂量不是由输入时确定的，细胞本身具有活性），美国FDA对于审批这类药物/疗法采用与生物大分子抗体药物和化学小分子药物不同的标准和流程，与疫苗和血制品等生物产品一类。

新的过继细胞疗法与传统细胞疗法的区别在于是否转基因。细胞免疫疗法早已有之，早期的包括淋巴因子激活的杀伤细胞（Lymphokine-activated killer cell，LAK），细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL），树突状细胞（Dendritic cells，DC），树突状细胞-细胞因子诱导的杀伤细胞（Dendritic cells and cytokine-induced killer cells，DC-CIK），树突状细胞-T细胞（Dendritic cells and T cells，DC-T），自然杀伤细胞（Natural killer cells，NK）等。国内主要流行DC-CIK，但是海外基本没有，疗效上也有争议，原因来自于分离的免疫细胞的质量控制难以做到，同时由于没有转基因，无法克服肿瘤微环境的免疫抑制。国际上现在是研究和产业投资热点的主要包括嵌合抗原受体T细胞（Chimeric antigen receptor T cells，CAR-T） 、T细胞受体T细胞（T cell receptor T cells，TCR-T），肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor infiltrating lymphocytes，TIL）和NK细胞等方向，均为转基因产品。

CAR-T过继细胞疗法有望成为血液癌疗法新标准。自2012年以来，标靶为CD19的CAR-T在急性淋巴白血病的治疗中取得了非常好的效果2014年10月，Carl June团队对诺华的抗CD19的2代CAR-T发布II期中期结果，30个病人（25个是儿童）中，在治疗后第一个月达到90%的完全缓解率。从包括其他组的临床研究上看，针对CD19靶点治疗B细胞起源的淋巴瘤或者白血病普遍达到60-85%的客观反应率。由于优秀的疗效，CAR-T在白血病和淋巴癌等适应症的获批的确定性是很高的。根据现有的试验进度，诺华期待于2016年底或2017年初获批。Juno与Kite将会随后完成。

TCR-T在可以识别胞内蛋白，潜在靶点数量更多。TCR-T是将识别特异癌症关联抗原（Tumor associated antigen，TAA）的T细胞受体（T cell receptor，TCR）表达在T细胞表面，从而实现“精准治疗”的另一种T细胞免疫治疗方法。与CAR-T技术只能识别胞外或膜上抗体（潜在靶标占比30%）比较，TCR可以识别经由主要组织相容性复合物（Major histocompatibility complex，MHC）提呈出来的胞内抗原。所以可用于识别的受体种类更丰富（潜在靶点占比70%）。

TCR-T的主要问题在于癌组织中常有MHC表达抑制，会影响TCR-T的识别；同时人工表达的TCR与自体的其他TCR可能形成错配，引起不确定的自体免疫反应，但是在临床中暂时没有观察到。

NK细胞疗法与CAR-T互相补充。自然杀伤细胞（NK）属于非特异性免疫，可以采用异体细胞在体内更快的杀伤肿瘤，同时不会释放IL-6，所以不会引起严重的免疫因子风暴。但是NK细胞寿命较短，虽然因此安全性有所提升，但是可能需要多次回输导致成本提高。

ACT海内外研发如火如荼

ACT临床试验数量中美领先

CAR-T技术是当前最为活跃的转基因过继免疫细胞疗法，因此我们在这里主要分析CAR-T技术的临床应用情况，对于其他的技术应用如TCR-T和NK等以补充说明为主。

老疗法重新焕发新生命。CAR-T疗法实际上出现的年代非常早。1989年Zelig Eshhar就提出了第一个CAR-T的研究计划，Zelig Eshhar也被认为是“CAR-T”之父。但是早期的CAR-T产品在体内维持的时间很短，数天后效果就逐渐消失。在发现回输细胞前需要进行化疗淋巴耗竭和引入第二代CAR-T之后，Carl H. June教授等人2010年成功在B细胞系白血病中取得了患者的完全缓解，自此之后过继免疫CAR-T细胞治疗重新兴起，Juno、Kite等公司陆续上市，并引起各大制药公司争相介入。

CAR-T临床试验数量上中美双雄争艳。美国作为世界生物医药领域研发、投资的重镇，占全世界80%的投资额，并且CAR-T细胞治疗技术复兴于美国、对科技公司的风投和IPO融资机制健全，众多因素铸就了美国的“状元”地位。另一方面，中国拥有全球增长最迅速的医药市场，同时海外人才回归，之前长期DC-CIK等非转基因免疫细胞治疗实践、低廉的临床实验成本等众多因素也意料之外却又情理之中地让中国成为CAR-T细胞治疗的“榜眼”。当前从Clinicaltrials.gov上能找到在美国的48个临床，而在中国的临床也有24个，是全球主要的两大临床中心。

美国CAR-T临床试验数量稳居世界第一

美国CAR-T临床试验现状：知名学术机构执行，众多公司参与。细胞治疗源于美国，领先全球。Carl H. June团队来自于宾夕法尼亚大学，在临床上领先，预期16年7月将会得到CD19治疗急性淋巴白血病的2期临床结果。其他临床进度和数量领先的临床机构包括贝勒医学院（Baylor college of medicine）、纪念斯隆凯特林癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）、国立癌症研究院(National cancer institute， NCI)、MD Anderson癌症中心、西雅图儿童医院、弗雷德哈钦森癌症中心（Fred Hutchinson cancer research center，FHCRC）等。需要注意的是，很多以临床单位申报的临床试验其背后实际上是公司支持的项目，例如FHCRC与MSKCC申报的CAR-T项目实际上就是Juno公司的在研项目。

美国临床血液瘤为主，实体瘤进展欠佳。美国在研项目临床项目仍然以CD19为主，在实体瘤方面大多仍处于1期，并且已报告的结果并不好。例如宾夕法尼亚大学用mRNA暂时表达SS1抗mesothelin的临床1期实验中，虽然观察到了腹水中癌细胞减少，但是效果短暂，很快病程就进一步恶化了。这与初期研发采用了鼠源性抗体并产生了自身免疫有关。贝勒医学院采用2代CAR-T以HER2靶点治疗神经胶质瘤的1期临床中，16个病人只有1个达到部分缓解（Partial response，PR），7个病情稳定（Stable disease，SD）。贝勒医学院以GD2为靶点治疗神经胶质瘤的早期研究中曾经有3/11的病人达到短暂的完全缓解 （Complete response，CR），但是具有共刺激因子的研究结果还需要观察。

中国CAR-T细胞治疗临床数量次于美国

CAR-T细胞治疗中国临床仅次于美国，技术进度相若但是曝光程度欠佳。如前所述，我国临床数量在Clinicaltrials.gov上已经排在“榜眼”位置，但是我们了解到的信息来看，存在大量研发和临床并没有在该网站注册，原因主要有以下：

• 技术初创公司尚未上市，信息不公开

• 我国细胞治疗临床实验审批权下放在医院一级，所以缺乏中心化查询机构

• 技术来源不完全是医院自主建立，以爱康德为例，可以提供慢病毒和技术服务，部分医院可能外购病毒和服务实行治疗实验

我国临床进度以301医院最早，还有西南医院（第三军医大学），主要原因在于部队系统之前不受卫生系统管制，在2015年5月放松管制之后迅速扩大。西比曼、科济生物、博生吉、雅科生物、北大未名等后发企业将目光同时瞄准了实体瘤和血液瘤：西比曼生物科技收购了301医院4个CAR-T产品并拥有后续产品的优先权；科济生物独有的GPC3靶点治疗肝癌和EGFR治疗神经胶质瘤；雅科生物在同济医院和陆道培血液肿瘤中心进行CD19产品临床试验；博生吉在精囊腺癌中MUC1靶点的CAR-T产品取得初步疗效；北大未名生物研究所在安医大二附院做CD19临床。

中国存在弯道超车的可能。除了科研人才创办技术企业，临床医院从生物科技公司合作取得慢病毒这两种主要的模式以外，宾德生物直接通过合作将海外宾夕法尼亚大学Carl June院士、陈有海教授的技术嫁接国内，也启示中国可能弯道超车。宾德生物除了已有成熟的靶点外，还有3个独特新靶点在研。总的来说，中美绝大多数临床试验试验初步结果尚未得到，在16-18年有不少会得到结果。但是海外大公司介入较深，且均有IND临床批准，是正式的临床实验步骤，而我国政策缺失，当前实验规范程度参差不齐。预期在海外获批之后，国内才会跟进。

基因编辑辅助细胞治疗

基因编辑技术指特异性剪切基因组DNA位点的技术。随着规律成簇的间隔短回文重复（Clustered regularly-interspaced short palindromic repeats，CRISPR）技术的大热以及近期Editas的IPO，基因编辑隐然成为缺乏催化剂的A股市场的新风口。但是什么是基因编辑技术呢？基因编辑特指在基因组上进行特定位点的剪切。在基因组上剪切将基因编辑与传统的暂时性表达的质粒区分开来，对特定位点剪切将基因编辑与随机整合进入基因组的逆转录病毒区分开来。

需要注意的是，剪切完之后的修复过程与剪切大致是相对独立的。有两种修复方式，第一种是同源定向修复（Homology directed repair，HDR），在提供模板的情况下，可以插入、删除或者点突变目标DNA位点；第二种是非同源末端连接（Non-homologous end-joining，NHEJ），不需要模板即可能插入、突变、删除不确定的序列。

基因编辑的优势在于特异性直接编辑基因组，具有可持续性和安全性。传统的质粒表达或者病毒转染，前者质粒会基因沉默或者由于复制量低逐渐消失，后者由于有免疫源性，常出现初期有效但是后期被自身免疫系统识别清除，均不具有可持续性。另一方面，随机整合进入基因组的逆转录病毒曾经在免疫缺陷患者中引起癌基因打开，使患者得了白血病，在安全性上有隐患。基因编辑由于是自身基因组，同时定点，克服了这两个缺陷。

当前基因编辑技术主要是三种：ZFN、TALEN、CRISPR，各具优势。基因编辑的性能指标主要是基因编辑的效率和特异性。要达到特异性，已往利用的是融合了核酸酶的特异性结合DNA的蛋白，例如锌指核酸酶（Zinc-finger nucleases，ZFN）或者转录激活因子样效应子核酸酶（Transcription activator-like effector nuclease，TALEN）。由于需要设计并表达蛋白，时间长成本高。CRISPR出现之后，直接使用核酸识别核酸的方式，而酶则是通用的Cas9或者Cpf1，所以大幅降低了成本。ZFN技术出现最早，所以用于临床实验的数量较多；当前TALEN技术仍然具有成功率高、脱靶可能低的优点，所以对于安全性要求高的临床应用更具吸引力；CRISPR技术已经在学术界成为标配，而且技术进化速度迅速，有望在未来获得更广泛的应用。

基因编辑在临床应用上仍然处于早期，主要应用仍然在科研领域。传统上基因编辑技术主要用于缺失某种正常蛋白的的罕见病领域，例如Bluebird Bio在镰刀血病中就是利用MegaTAL实现基因编辑。在过继免疫细胞治疗领域， CAR-T与TCR-T公司（例如Cellectis、Adaptimmune）等都采用基因编辑敲除内在TCR和MHC的方法制作通用细胞，另外敲除CD52也可以获得对化疗药物的耐药性。总的来说，虽然前景广大，但是技术本身还处于临床研究期，离大面积进入应用还有段距离。

另一方面在科研领域，CRISPR对于研制基因敲除动物模型有重大帮助。由于采用廉价的核酸识别，而不是费时费力的设计结合蛋白，极大的降低了模式动物创制的成本。原有的很多细胞层面验证的结果在动物模型中可以更准确的得到验证，为药物靶点筛选、生化调控网络研究打下了更扎实的基础。

商业应用有专利壁垒。这三类基因编辑技术在商业化使用时都有专利限制。CRISPR现在尚存在专利权归属争议。但是这些技术都在海外公司手中，并且这几项技术出现时间都不长，与CAR-T实际出现时间较长不同，国内企业要想等待专利过期不太可能。

基因编辑看点不限于三大技术。除了ZFN、TALEN、CRISPR/Cas9三大基因编辑系统以外，基因编辑还牵涉其他领域。1）载体系统。除了国内常用的慢病毒，还有腺相关病毒、转座子系统等，对于安全性、免疫原性进而未来临床效果的可持续性都有影响。2）转化手段。钙转、脂质体、多肽、电转等转化手段也会对转化效率、细胞性能有较大影响。3）细胞体外培养技术。基因编辑的结果仍然是细胞，只有高产率（如3D培养），定向诱导，维持分化能力等技术达标合格才能有足量有效的回输细胞。

ACT免疫疗法在癌症领域市场巨大

癌症药物全球市场规模

全球癌症医药市场规模达到千亿美元。根据IMS的数据，2014年全球癌症医药市场达到1000亿美元。2010年时还仅为750亿美元，增速高于整体医药市场增速。并且2010-2014年靶向药增速达到14.6%，在2014年已经占比高达50%。在美国人均负担癌症药物达到了约100美元。

全球靶向癌症药物是高速增长的主力，达到500亿美元规模。在这千亿美元的蛋糕中又以靶向药物增长最为迅速，发达国家中达到14.4%，发展中国家也达到了19.0%，远高于医药和癌症药的总体增速。CAR-T和TCR-T作为“活的靶向药物”，天生具有未来替代这一市场的潜力。

癌症药物美国市场规模

美国血液癌患者超百万，市场规模达到百亿美元。根据美国白血病与淋巴瘤协会的估计，2015年美国162020人被诊断为白血病、骨髓瘤或者淋巴瘤。占新增癌症总数1658370人中的9.8%，发生率分别约为十万分之13（白血病）、20（非霍奇金淋巴瘤）、2.8（霍奇金氏淋巴瘤）、6（骨髓瘤）。估计带病生存的患者约为1185053人，因病致死的患者人数约为56630人。

按照现在估计的30-50万美元完成整个疗程计算，新增患者采用CAR-T治疗可以达到约600亿美元的开支。但是这个约40万美元的开支中包括了住院、淋巴耗竭ICU病房费用、医疗服务等所有开支，假设实际制药服务公司分得40%，那么大致是240亿美元的市场空间。

从另一个角度计算，以慢性髓性白血病（CML）为例，美国2011年约有13万患者。酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor，TKI）药物伊马替尼每年使用费用为92000美元左右，患者用药后的10年存活率超过80%，基本上就是个不影响寿命的慢性病。仅这个市场空间已经达到约100亿美元。本身血液癌的当前市场已经非常巨大，CAR-T作为可以达到功能性治愈的疗法，省去了每年的长期药物开支（但是需要补充丙球），在整体医保来看也是降低费用的，能够得到医保端支持。

美国癌症患者超千万，当前市场空间约为400亿美元。根据美国癌症协会的估计，2016年将有新增1685210人被诊断为癌症（不包括原位非侵入性癌症、基底或鳞状细胞皮肤癌），595690人死于癌症。2014年1月曾经患过癌症的人数约为1450万，但是其中大部分应当都已治愈或完全缓解。根据IMS的数据，美国市场癌症药物约为400亿美元。如果新增癌症患者也以血液癌类似的口径计算市场空间，那么约为2700亿美元。但是这要以能够达到类似的治疗效果为前提。

，但是在90年代初禁烟教育运动之后已经大幅降低了近一半，血液癌的人数相对比较稳定。其次是前列腺癌和结肠癌。女性癌症整体死亡几率比男性低，除肺癌外主要是乳腺癌。

国内当前免疫细胞治疗现状

国内政策鼓励发展免疫细胞治疗技术，但是临床审批具体政策欠缺。我国总体政策上对免疫细胞为代表的前沿治疗技术是持支持态度的，先后于2011年、2012年均出台了对生物技术的支持性文件。，并规定实行第三方审核制度，同时出台了《自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术管理规范(征求意见稿)》，但是此后该技术管理规范的正式稿迟迟未出台,因此卫计委实际并未组织开展自体免疫细胞治疗技术相关的临床试验,卫计委委托的技术审核机构也未组织对医疗机构的评比。

，取消了第三类医疗技术的审批。从此只要医院伦理委员会通过即可以开展临床试验。

非转基因免疫细胞产品可以以医疗技术方式收费。在实际应用中，多地物价部门和卫生行政部门已联合出台细胞免疫治疗收费标准,并将细胞免疫治疗纳入医保范畴。其报销比例各地不等，由地方自主规定，从我们了解的情况来看，报销比例在60-90%之间均有。

转基因ACT临床试验审批权下放，相较海外具有价格优势。国内的临床实验成本，由于医疗服务的差价，远少于海外的价格，海外临床单个病人的成本估计在30万美元左右，国内估计在20-30万人民币左右。

血液瘤和实体瘤国内市场规模分别达到百亿和千亿级别

血液癌新增人口与美国接近，市场空间为百亿。我国白血病患者每年新增75300人，淋巴癌患者88200人，所有癌症患者新增人数达到4291600人。由于国内医疗消费成本与支付能力均与美国有较大差距，参考我们现有的DC-CIK细胞治疗30000左右一次，考虑到靶向药物我们便宜的程度并不多，同时CAR-T在血液瘤中的优异疗效，假设单人消费20万达到治愈，那么血液瘤市场达到300亿人民币规模。

国内癌症细胞治疗市场将达千亿人民币规模。根据IMS的预测，虽然我国医药也受到经济增速向下换档的影响，但是仍将高于GDP增速。我国整体医药市场为万亿人民币级别。到2020年我国医药整体消费约占全球11%，癌症类药物的全球占比也约为11%，计算得到癌症药物市场约为人民币1000亿左右。

根据中康CMH的数据，国内2014年单抗药物市场规模为60亿左右，其中癌症抗体药约为8成，那么以此估计，虽然考虑到实体瘤暂时达不到血液瘤的疗效，但是持续性比抗体药物好，假设获得一倍的溢价，那可以达到100亿元的规模。长期来看，我国癌症药物将逐渐与西方接轨，辅助用药和疗效不确切的中成药将淡出市场，考虑到19%的靶向药物增速，未来千亿市场可期。

未来市场展望：CAR-T进入精准医疗，TCR-T瞄准个性化医疗。我们认为实体瘤的当前困难是前沿技术探索中必经的波折，由于技术快速进步并且尚未进入临床，理应给以更多地耐心和信心。对未来免疫细胞精准医疗的市场，我们有下列5个预期

• 我们预期抗体药的CAR-T化，或者通用CAR-T和体内抗体结合扩大杀伤能力会是一个有效的方式，成为靶向抗体药的替代或者给药方式。

• 由于CAR-T可以将TCR、MHC敲除，有可能建立从健康供体采集扩增的的off the shelf的药品模式，切入精准医疗中靶向药部分。 

• TCR-T未来可能会成为高端医疗定制服务，因为可以采用癌症抗原突变做靶标，理论上消除了on target off tumor的副作用。

• 不管是CAR-T和TCR-T，未来都可能会使用转基因人源化小鼠生产免疫细胞，避免患者自身免疫差异对细胞治疗产品的质量的影响。

• NK细胞疗法有可能作为补充，部分切入市场；免疫检查点抑制剂，也会与细胞免疫疗法形成协同销售。

附录：技术细节、技术发展趋势和行业公司列表

CAR-T技术相关细节

CAR是肿瘤抗体与T细胞激活信号的融合蛋白。如图所示，嵌合抗原受体（CAR）是由3部分融合得到人工细胞膜表面蛋白。这其中，最左侧的是肿瘤抗原的抗体，抗体的可变部分可以识别不同抗原，由一个重链（VH）和一个轻链（VL）组成。另外抗体还包括共同的不变部分组成。在CAR的设计中，只包括了可变部分。第二幅图是T细胞受体（TCR），可以识别MHC提纯出来的抗原，由一个α和一个β单元结合而成的二聚体决定的。CAR中包含的CD3是TCR的刺激信号。第三部分如CD28，4-1BB是维持T细胞存在与增殖的重要共刺激因子。嵌合抗原受体（CAR）是人工创造的膜蛋白，将抗体的可变部分， CD3ζ链与CD28/4-1BB等融合得到。

3代CAR-T技术的区别在于刺激信号。第一代CAR-T只有CD3ζ链；第二代将4-1BB或者CD28加入；第三代将两个信号同时加入；除了4-1BB和CD28，其他可能的共刺激因子还包括ICOS、CD27、CD134等。例如4-1BB（CD137）主要表达于CD8+的T细胞中，增强T细胞增殖，促进IL-2释放和细胞裂解活性；

对CAR-T的代数的定义除了前3代之外比较统一，后续的第四代、第五代的定义在不同人士中不同：有些将加入基因作为第四代；有些新增其他刺激信号；有些采用条件激活或者不同CAR组合的复合转基因细胞等。

TCR-T可以识别细胞内抗原

CAR-T的缺点是CAR只能识别胞外或膜上抗体（潜在靶标占比30%），但是大量癌细胞突变的表达谱改变很可能在胞内；另外当表面抗原转阴之后，也存在与抗体药一样的耐药性问题。

TCR-T是将识别特异癌症关联抗原（TAA）的TCR表达在T细胞表面，从而实现“精准治疗”的另一种T细胞免疫治疗方法。由于TCR是天然的T细胞受体，也具有一样的优缺点：可以识别经由MHC提呈出来的胞内抗原。所以可用于识别的受体种类更丰富（潜在靶点占比70%）；但是癌组织中常有MHC表达抑制，会影响TCR-T的识别。TCR-T的另一个问题是人工表达的TCR与自体的其他TCR错配，引起不确定的自体免疫反应，但是在临床中暂时没有观察到。

NK细胞治疗技术特点

NK细胞相比T细胞具有非特异性、寿命短等特点。CAR-NK技术海内外对标都比较少见。海外可以对标的企业是Nantkwest，13.9亿美元的市值。与CAR-T比较，CAR-T细胞只依靠CAR来识别肿瘤细胞，而NK细胞可以同时通过其他受体介导免疫反应（NCR1，NCR2，NCR3等）；其次NK细胞的细胞因子释放与T细胞不同，不会产生危险的细胞因子风暴；第三NK细胞寿命较短，不管是异体的还是自体的，不需要设计基因，安全性高；第四有报导认为NK细胞较易浸润实体瘤。当然NK细胞也存在缺点，例如寿命短（数天），那么无法维持长期有效的话制备过程总成本会过高。

CAR-T与TCR-T的生产步骤

 

CAR-T与TCR-T都是对体内细胞进行筛选、基因编辑后进行扩增，所用设备，技术存在很多类似之处；CD8是TCR的共受体，在细胞毒性T细胞中帮助特异性识别MHC I，增加亲和性，延长与抗原表现细胞（APC）的细胞细胞反应；细胞毒性T细胞是我们所需要的杀伤癌细胞的效应细胞；常用的分离方法包括两种：用带抗体的磁珠或者人工的抗原表达细胞（APC）；培养的关键细胞因子包括： IL-2（重输后刺激T细胞体内扩增）, IL-7, IL-15, IL-21（体外培养中限制分化）；OKT3滋养层细胞也有作用；培养过程中需要避免血清，因为血清中含有各种细胞因子，难以保证批次成分一样。

多种载体系统各有优缺点

反转录病毒和腺病毒有安全性问题。反转录病毒可能导致基因调控和细胞转化错误，或者癌变等。不过暂时在CAR-T研究中也没有老鼠或者病人的临床中出现转化问题的报道。在2002年时曾经出现过免疫缺失的病人使用反转录病毒基因疗法造成原癌基因突变引起白血病的报道。1999年曾经出现过腺病毒基因疗法引起强烈免疫反应病人死亡的案例。

各种载体各具优缺点。慢病毒载体、非病毒转座子载体，直接RNA电转是主要的载体/转染方式：反转录病毒只能感染正在复制的细胞，效率较低；慢病毒是反转录病毒中唯一能感染非复制状态的一类，效率提高。病毒载体往往只能一次使用，人体会对病毒蛋白产生抗体，第二次遇到时失效；转座子和裸DNA载体价格便宜，较为简单，但是效率需要提升；mRNA电转进入只是暂时表达，安全性提升，但是无法持续表达。

淋巴耗竭预处理对ACT治疗非常重要

1）淋巴耗竭预处理在小鼠动物模型中可以增强过继细胞疗法效果高达10倍以上；

2）临床中没有淋巴耗竭的情况下输入的T细胞很难维持，而有预处理的情况下在一个月后仍然可以占外周血CD8+T细胞的多数；

淋巴耗竭对ACT的帮助作用的机理并不完全清楚，可能的原因有：1）小鼠模型中，髓系抑制细胞，CD4+ FoxP3 调控T细胞都在肿瘤中高发并抑制免疫，淋巴耗竭消除了外周血中的这类淋巴细胞；2）促进T细胞增殖的细胞因子如IL-15会在淋巴耗竭后高表达；3）淋巴耗竭促进共生菌群穿过粘膜屏障，而这会刺激TLR（Toll-like receptor），激活抗原表现细胞

CAR-T细胞转染需要在T细胞早期分化阶段

分化早期T细胞增殖能力强、体内持续时间长。T细胞分化是由TSCM（ stem cell memory ）、TCM（central memory ）、TEM（effector memory ） 到最后TE （effector T cells） 一步一步分化而来。越早期的T细胞增殖能力越强，越后期的杀伤能力越强。如果需要持续的细胞增殖，需要有足够多的早期细胞被转基因。

ACT技术发展趋势

CAR-T技术曾经陆续受到第一代CAR-T无法达到持续效果、只能在儿童患者中有效、在实体瘤中效果不佳等各种怀疑。

未来方向之一：安全开关，基因，抑制性CAR

有多种途径可以增强CAR-T技术的安全性。1）引入单纯疱疹胸苷激酶（HSV-tk ）在T细胞中，这样小分子药物甘昔洛韦可以杀死该类T细胞。但是也有报道发现并非所有表达此酶的T细胞都能被杀死，并且引入的HSV-tk具有免疫原性，会导致T细胞被自身免疫系统快速消灭；2）可诱导的Fas和Caspase9能够引起细胞凋亡的融合蛋白，引起二聚化；3）人工加标记：表达CD20或者tEGFR在T细胞中；4）在TCR中带上一个tag（如Myc），后续针对tag的抗体可以快速消除带tag的T细胞；5）同时表达抑制性的CAR，在有正常组织表达抗原的时候激活胞内抑制性信号

但是由于需要转多个基因进入细胞，所以也具有一定缺点：1）需要同时高量表达CAR和基因，同时做到难度提高；2）外转基因过多可能导致内部功能失调，持续性与治疗效果可能受影响。

未来方向之二：与抗体药协同作用

通用细胞可放大抗体药的效果。主要是两家公司：1）Unum的技术方案是设计的CAR-T仅包含共刺激信号部分，CAR识别抗原的svFv部分是可以与其他已上市抗体药结合的通用部分，未来需要治疗哪个靶点就同时输入该抗体即可。2）Nantkwest公司的haNK（ha代表高亲和性）：传统抗体药起效需要CD16诱导NK细胞毒性，天然NK中可能只有20%具有高亲和性的CD16的变体表达。haNK转基因表达高亲和性的CD16，能够放大现有抗体药的疗效。预期16年开始临床1期。

未来方向之三：异体细胞，off the shelf

异体细胞供体大幅降低成本，可控细胞质量。如果可以采用异体的T细胞供体，一个健康人的T细胞可以供多人使用，行业预计将可以降低成本高达10倍；并且健康人的T细胞增殖情况也会较为稳定、可控，在质量上有所提高。传统上认为CAR-T可以异体化，但是Adaptimmune进行多处转基因，通过将内源TCR敲除，可以实现异体TCR-T。

未来方向之四：增强有效性

通过IL12、IL15共表达和免疫检查点抑制剂联合用药可以增强有效性。当前在实体瘤中存在免疫微环境抑制、细胞外基质阻隔、缺氧环境等因素限制，使得ACT治疗效果不如血液瘤。但是通过开关选择性在癌症区域表达免疫增强因子、与PD-1、LAG-3、TIM-3等检查点抑制剂联用、敲除PD-1、KIR受体等方式，在动物实验中能够观测到增强的抗癌效果。

未来方向之五：瞄准肿瘤特异性突变

结合肿瘤基因测序实现终极个性化TCR-T医疗。通过对肿瘤样本的测序，精准的得到肿瘤特异性的突变，转基因这些序列进入APC细胞或者直接人工合成小肽，使得APC提呈相应突变并与自体的T细胞一起培养；由于被激活的T细胞会表达激活标记如4-1BB（CD8+）或OX40（CD4+），所以可以通过激活标记筛选出带有对应TCR的T细胞，扩增之后重新输回患者体内就是完全个性化的，只针对突变癌细胞而不针对正常组织的终极过继细胞治疗方案。

ACT主要学术机构和公司

主要ACT学术机构和技术特点

各类ACT概念公司列表

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附录-团队介绍

国信医药团队秉承前瞻、客观和扎实的基本面研究态度，兼顾研究的广度和深度，兼顾国内、国际市场，具国际化视野。通过对产业链和公司的深入研究创造价值，致力于打造连接资本市场和产业界的医药资讯平台。曾获2011年、2012年医药行业新财富最佳分析师第一名，2009年、2014年新财富最佳分析师第三名，2010年新财富最佳分析师第五名，多次获得水晶球奖、金牛奖等奖项。

江维娜 医药行业首席分析师   jiangwn@guosen.com.cn

上海交大医学院临床医疗七年制（法语班）医学硕士，法国斯特拉堡Louis-Pasteur大学医学院AFS，04-05年法国斯特拉堡Haute-pierre医院担任普外住院医师，06-08年任上海瑞金医院普外住院医师，07年至今历任海通证券、东方证券医药分析师，现为国信证券医药行业首席分析师。

邓周宇  医药行业分析师  dengzy@guosen.com.cn

上海财经大学经济学硕士，5年证券从业经验；拥有一级市场医院并购实战经历，在2013年金融界医药行业最佳分析师评比中排名第一，2014年新财富最佳分析师第三（团队）。

万明亮  医药行业分析师  wanml@guosen.com.cn

武汉大学生物学学士，美国密歇根大学全职MBA。在生物技术领域超过10年研究经历，其中5年在美国著名癌症中心MSKCC担任项目组负责人。目前主要覆盖基因检测、体外诊断、医疗器械、连锁药店等细分领域。

徐衍鹏   医药行业分析师  xuyanp@guosen.com.cn

北京协和医学院药物化学系医学博士，5年药物研发经历，擅长领域：国内外化学药行业发展现状及未来趋势；国内化药领域研发动向、、药品招标政策等； 对医药商业及医疗器械细分领域亦有研究。

梁东旭   医药行业分析师  liangdxu@guosen.com.cn

北京大学生物学学士，中山大学经济学硕士。主要负责A股中药、港股等板块，同时深入挖掘医药控费产业链，对医疗服务、医疗保险、PBM和医药流通等领域有独到见解。

谢长雁  医药行业分析师  xiecy@guosen.com.cn

中国科技大学生物学&计算机双学士，香港科技大学生物学（分子医学方向）博士。关注海外生物医药行业趋势并致力于发掘A股中相应技术背景标的。

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