分化型甲状腺癌术后规范化治疗及随诊
孙辉a，赵劼b，刘晓莉a
原文转载于《中国实用外科杂志》
2010，30(10):849-851
【摘要】分化型甲状腺癌的治疗以彻底的手术为前提，术后规范化治疗与随诊是保证长期生存、良好预后、避免复发、无瘤生存的关键。术后促甲状腺激素抑制治疗、放射碘消融治疗、必要的再次手术等是初次手术治疗的重要补充。而随诊中超声、细针穿刺细胞学检查、核素扫描检查、甲状腺功能、甲状腺球蛋白等监测，同样是规范化治疗的重要保证。
【关键词】分化型甲状腺癌；促甲状腺激素抑制疗法；放射碘消融
中图分类号：R6 文献标志码：A
作者单位：吉林大学中日联谊医院a.甲状腺外科b.核医学科,
吉林长春130033
通讯作者：孙辉，E-mail：sunhui1229@163.com
甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤,约90%为分化型甲状腺癌（DTC）。由于DTC 病程漫长，国内尚无大规模、多中心、随机对照的研究结果，多数结果来自于非随机分组的大样本研究。美国及欧洲基于大量循证医学数据，形成了诊疗指南，继2006 年版之后，2009 年再次更新，其中成熟的诊疗方法值得借鉴。近年，国内也逐渐形成了共识，即彻底的手术+放射碘（RAI）治疗+促甲状腺激素（TSH）抑制治疗适用于多数病人。
1 TSH抑制治疗的原理、剂量、方法、目标及副反应DTC 根治性手术后行内分泌治疗是众所周知的，其作用是预防甲状腺功能减退及抑制TSH。TSH 通过其受体刺激甲状腺滤泡摄碘及促进碘的有机化，合成甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）的同时，通过腺苷环化酶使细胞内的单磷酸环化酶增加，导致胞浆蛋白磷酸化和增加细胞核的复制能力，从而加速肿瘤恶化。当甲状腺癌肿已形成，腺苷环化酶已增高，再抑制TSH 时，反应性便降低。因此，TSH抑制疗法对肿瘤复发具有一定的预防作用。文献［1］报道TSH 抑制治疗组的复发、转移率明显低于甲状腺素替代治疗组，并提高生存质量。
左旋甲状腺素（L-T4）为目前TSH 抑制治疗最常用的药物，常用量为75～150μg/ d 或1.5～2.5μg/（kg·d）；无须RAI治疗者，术后1 周给予预计L-T4常用剂量的1/2，服药后监测TSH 浓度和甲状腺功能，逐渐增加药量至TSH 抑制治疗目标,并维持三碘甲腺原氨酸(T3)、四碘甲腺原氨酸(T4)、血清游离三碘甲腺原氨酸(FT3)，特别是血清游离甲状腺素(FT4)在正常高值范围，以不出现临床甲状腺功能亢进为度。不同病人对TSH 耐受不同，TSH 抑制治疗强调个体化原则。
TSH 抑制治疗目标是使TSH 血浆质量浓度维持0.1～0.5mU/L，但高危病人的TSH 质量浓度应维持在<0.01mU/L的水平。长期补充外源性甲状腺素引起TSH 水平下降产生的常见副反应包括：高代谢症状（如震颤、焦虑、失眠、畏热、心悸等），骨质疏松症和心率异常等，对于这些病人不必强求达标，应适当减少甲状腺素用量，并密切随访。
2 RAI 治疗的目的、适应证、剂量、方法与注意事项DTC 对放疗、化疗不敏感很少采用，但长久以来对于DTC 术后是否需RAI 治疗，国内一直存在争议，主要由于缺乏系统、科学、长期的循证医学资料。RAI 治疗目的是清除残存微小病灶，清除残余腺体后可提高扫描检查（whole body scan，WBS）和术后血清学标志物Tg的敏感性和特异性，降低疾病复发及死亡风险［2］。美国国家甲状腺癌治疗合作研究组（NTCTCSG）报道了平均随访3 年的2936 例病人中， NTCTCSG 分期为Ⅲ和Ⅳ期的病人行甲状腺次全切除及术后RAI、TSH 抑制疗法后总体存活率有改善，而这种治疗方案对 NTCTCSG 分期为Ⅱ期的病人也有好处，而对Ⅰ期的病人没有发现明显的影响。美国甲状腺学会（ATA）2009年最新版治疗指南，针对DTC 术后RAI 的作用、适应证进行了重新定位。认为RAI 治疗适用于高危病人即Ⅲ、Ⅳ期DTC、年龄> 45 岁的Ⅱ期病人、多灶癌、癌侵出甲状腺外或血管浸润、淋巴结转移以及病理为高细胞癌等浸润型。也可用于祛除残余甲状腺功能以及术后复发、转移者,尤以滤泡状癌效果较好。
总结我院2006-2010 年与1995-2005 年2 个阶段RAI治疗临床资料，清除甲状腺成功及转移灶疗效判断标准参考文献［3］。
资料显示：（1）采用甲状腺全切除术、近全切除术的比率由 53.7%提高到 85.7%。Randolph 等［4］提出残余腺叶的RAI 治疗可以作为甲状腺全切除术后的另一种选择。但我们的经验提示术后残留腺体较多，RAI 治疗效果不佳；术后仍伴有明显肿大转移淋巴结，RAI 治疗无效。因此，并不推荐用RAI 治疗代替甲状腺全切除术及有效、彻底的颈淋巴结清扫术。（2）术后到RAI 治疗时间由2～48 个月（平均25 个月），缩短至1～30 个月（平均2.3 个月）。甲状腺术后及时进行RAI 治疗可有效提高清除甲状腺治疗成功率，术后暂不服用L-T4，1 个月左右可使TSH 达到更高水平，对残留甲状腺组织更多摄取RAI 有利。（3）RAI 治疗病人中临床分期Ⅱ期以上病人比例下降，而多灶癌及淋巴结转移癌的I 期病人比例增加。首次清除甲状腺成功率由71.0% 提高到85.1% 。转移灶治愈率由71.0% 提高到86.3%。这一变化得益于诊断技术的提高，规范化甲状腺癌根治术，彻底的淋巴结清扫术。（4）随访中发现1995－2005 年RAI 治疗无效病人4 例，均因手术不彻底、术后未及时行RAI 治疗，3 例出现多发肺、骨转移，1 例因多发肺转移死亡。RAI 治疗有效病人12 例，随访7~12 年，5 例因手术未达根治范围，最终经再次手术、再次RAI 治疗及严格TSH 抑制治疗痊愈，另7 例虽有Tg增高，未见明显转移灶影像学证据，随访至今。2006-2010 年病例随访半年至4 年尚未发现复发转移病例，有3 例Tg值较高，有待进一步随访。根据不同的临床分期、病人年龄，选择不同的核素治疗剂量。治疗前TSH 水平处于30~50mU/L 疗效最佳。对于不能耐受甲状腺功能减退或TSH 水平未能提高者，可通过予以rhTSH为RAI 做准备［5］。术后残余腺体较多时RAI 治疗可能引起喉头水肿导致窒息，多次RAI 治疗容易诱导肿瘤病灶吸碘减少或出现去分化而不吸碘［6］。所以，规范彻底的甲状腺手术结合术后及时首次RAI 治疗，病人的远期疗效最好。
3 肿瘤残留、再发及再次手术问题
由于我国尚缺乏统一的DTC 治疗指南，各级医院对手术指征的掌握各执己见，手术技术水平伯仲分明，不少DTC原发灶和颈淋巴结转移灶的手术方式都不够规范，导致癌组织及转移淋巴结残留的可能。总结我院2009 年再次手术病例，在外院误诊为良性疾病的甲状腺癌59 例。首次手术后1 个月内再次手术病人，41.7%发现甲状腺癌残留，20.1%发现颈部淋巴结转移癌；首次手术后6 个月以上再次手术病人，54.7%残余腺体可见甲状腺癌，44.7%有淋巴结转移癌。提示不规范手术常导致甲状腺癌残留、复发问题。大多数的DTC 属低度恶性的肿瘤，发展较慢，随访是极为重要的，不能轻易放弃再次手术根治的机会。是否行再次手术及再次手术的术式应根据病人术前的局部情况、首次手术方式、术后病理类型和术后检查情况综合考虑，再次手术后应序贯行RAI 治疗、TSH抑制治疗。
4 DTC 病人的随访和监测手段
由于DTC 病程缓慢，对DTC 长期随访第1 个目的是监测其复发，第2 个目的是监控甲状腺抑制或替代疗法以避免替代不够或治疗过度。
4.1 颈部超声、细针穿刺细胞学检查、WBS DTC 复发早期多无明显症状,常以发现颈前肿物或颈部淋巴结肿大就诊。颈部超声检查是监控DTC 病人术后肿瘤复发或颈部转移的高敏感方法,可作为首选。但对术后改变与再发的超声图像鉴别需要有丰富的临床经验，对无明显声像特征性表现而高度怀疑癌变的结节,应行细针穿刺细胞学检查（FNA）,以免漏诊。FNA 准确率可达82.3%～93.4%［7-9］，对超声提示淋巴结可疑恶性，可行FNA 或检测抽吸物的Tg浓度，阳性结果提示有淋巴结转移灶存在。
RAI WBS 是诊断DTC 转移或复发病灶的主要方法。对于甲状腺全切除术后，Tg增高而颈部超声未探及可疑病灶时，可选择使用。大部分DTC 的复发或转移病灶可以浓聚RAI，转移灶的常见发生部位为颈部淋巴结、双肺以及全身骨骼。一般情况下，RAI WBS 的特异度较高，可以达到100%，而其敏感性则随着给予RAI 剂量的增大而提高。但顿抑效应使DTC 及其转移灶组织摄取RAI 能力大为降低，为避免该效应一般采用较小的诊断剂量，若发现有病灶尽快行RAI 治疗。
4.2 甲状腺功能、TSH 的意义甲状腺癌全切除术后服用L-T4的治疗剂量应个体化，并通过甲状腺功能的监测来制定和调整。<50 岁、既往无心脏病史病人可以尽快达到完全替代剂量；≥50 岁病人服用左旋甲状腺素前要常规检查心脏状态，一般从25~50μg/d 开始，每天1 次口服，每1~2 周增加25μg，直至达到治疗目标［10］。患缺血性心脏病者起始剂量宜小，调整剂量宜慢，防止诱发和加重心脏病。初始治疗一般需要4~6 周的时间，然后根据检查结果调整药物剂量,治疗达标后,需要每6~12 个月复查1 次有关激素指标，全甲状腺切除者应终身服药。
4.3 Tg、TgAb对监测全甲状腺切除术后的意义Tg是人体内唯一由甲状腺合成、滤泡上皮细胞分泌的特异性蛋白质。甲状腺的大小是决定Tg水平的主要因素。DTC 可合成或分泌Tg，Tg升高的程度与DTC 肿瘤的大小、分化程度及远处转移有关［11］，但对于甲状腺未全切除的病例诊断价值较小。临床常遇到病人因Tg值增高而恐惧肿瘤复发情况，单纯Tg升高而未发现甲状腺癌或转移灶影像学证据时，应如何分析Tg升高的影响因素以指导治疗，仍有待于进一步研究。
TgAb存在于25%的甲状腺癌病人和10%的普通人群。多年来, TgAb因为假性降低Tg值测定，仅用于检验Tg分析的诊断准确性。然而,近年来有学者观察到, DTC 治疗后TgAb消失提示预后较好;若TgAb持续高水平存在,提示存在复发或转移病灶,即使Tg阴性,也应高度注意。影响DTC 复发因素研究表明影响DTC 术后复发的因素包括年龄、肿瘤范围、肿瘤大小、手术类型、首次手术的时间年限、AGES 预后评分等，特别是年龄≥60 岁、肿瘤腺外侵犯、肿瘤直径≥100px、单侧甲状腺切除、AGES≥4.0 与局部复发显著相关。建立科学规范的随访体系指导术后规范化治疗与随诊，不仅是对可能复发的病人进行密切监测,以便尽早发现复发病灶；更是对甲状腺术后的功能状态进行评估,及时调整甲状腺激素替代治疗方案，真正做到降低DTC 这一生物学行为良好肿瘤的复发率，增加无瘤生存时间，根本提高病人术后生活质量。
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（2010-07-22 收稿）
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