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Blood:如何治疗内脏静脉血栓

介入家园 2020-10-16 15:53:08


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来源:丁香园 作者:qs2009


内脏静脉血栓形成(SVT)患者的抗血栓治疗是一个临床难题。依据血栓部位的不同,患者具有发展为肝功能不全、门静脉高压及肠梗死的风险,同时可能会出现内脏静脉或其它部位静脉再次栓塞。为避免其发生,在诊断后需尽快启动抗凝治疗,但并不确定治疗的持续时间。


SVT 患者在诊断时合并活动性出血并不少见,出血的主要危险因素有食管静脉曲张、低血小板计数等。在临床实践中,部分 SVT 患者并不予治疗,因为抗凝剂相关的治疗风险可能超过获益。然而大部分患者需接受抗凝治疗,但是各个患者治疗的启动时间、药物选择及剂量具有差异。


由于无针对 SVT 患者治疗的随机临床试验,何时启动治疗仍不是很明确。意大利米兰大学 Ageno 教授根据自己的临床实践,结合代表性的病例,对 SVT 患者,包括症状性及偶然发现的血栓患者,如何使用抗凝药物治疗进行综述,以对临床医生起指导作用,文章于最近发表在 Blood 杂志的“How I treat”版块上。


病例

Ageno 教授通过 2 个病例来阐明 SVT 的抗凝治疗。第一例为 73 岁的老年男性患者,其合并有继发于慢性酗酒的酒精性肝硬化,发病起始表现为腹痛,后因行超声检查而确诊为肝脏门静脉闭合性栓塞,确诊后立即予低分子肝素治疗(LMWH,1mg/kg,每天应用 1 次,后逐渐改为每天 2 次的负荷量),随访 10 日,血红蛋白保持稳定并且无出血事件发生。

LMWH 治疗 1 月后改为华法林治疗,并保持国际标准化比值(INR)在 2-3 之间,治疗 3 月后,复查超声示栓塞部位血管已完全再通。

第二例患者为 46 岁女性,因腹痛而通过 CT 检查诊断为上肠系膜静脉血栓。在 SVT 诊断之前患者确诊为乳腺癌,在手术治疗后,同时给予放、化疗及激素治疗。患者起始予 LMWH 1mg/kg,每天 2 次,共应用 1 月。由于患者拒绝换为华法林,以后应用起始量的 75% 作为二级预防,治疗超过 1 年以后,给予临床及影像学的综合评估,遂停用 LMWH。


引言

内脏静脉血栓形成(SVT)包括门静脉血栓形成(PVT)、肠系膜静脉血栓形成(MVT)、脾静脉血栓形成及布加综合征(BCS)等,其中布加综合征最为罕见。随着影像学技术的改进,可便于发现症状性及非症状性 SVT 患者。最新一项针对非拟诊 SVT 患者的腹部 CT 扫描的回顾性分析发现,腹部静脉血栓的发生率为 1.7%,其中大部分发生在深静脉。

由于患者的差异性,以及不恰当处理后可能带来的短期及长期副作用,同时这类患者可能常合并有活动性出血或出血的危险因素,因此处理 SVT 常常是一个临床难题,本文将讨论 SVT 患者急性期及长期的抗凝治疗。


SVT 的高危人群有哪些?

根据有无局部或全身性危险因素,SVT 一直以来分为原发性及继发性两类。尽管在临床实践中两者的界限很模糊,但随着更多新的高危因素的发现,原发性 SVT 的比例已逐渐减低,最新一项研究显示,其仅占 SVT 病人的 15%-27%。

对于不同年龄、经济状况、地理区域及栓塞部位,血栓危险因素的相对发生率均具有差异。如局部诱发因素在 BCS 中较罕见,而在 PVT 及 MVT 较常见;血液系统疾病、自身免疫性疾病及激素治疗是 BCS 最常见的危险因素;而肝硬化、腹部肿瘤、腹腔内炎症及手术是 PVT 及 MVT 最常见的危险因素。

在过去的几年时间里,逐渐认识到骨髓增殖性肿瘤(MPNs)是导致 SVT 的主要系统性因素。大宗的队列研究显示,对于所有的 SVT 患者,MPNs 的患病率可到 10%;而仅 BCS 而言,MPNs 的患病率超过 50%。

SVT 可能实际上代表了 MPNs 患者的首发临床表现,尤其是 JAK2V617F 基因阳性患者。SVT 患者 JAK2V617F 基因阳性率为 32.7%,其中非恶性、非肝硬化的 PVT 患者的阳性率为 27.7%,BCS 患者阳性率可达 41.1%。

对于无明显 MPNs 特征的 SVT 患者,JAK2V617F 基因检测能够诊断出 15.4-17.1% 的 MPNs 患者。因此对于 SVT 患者,常规的 JAK2V617F 基因检测便于诊断 MPNs,但对于这类基因阳性,但无明显 MPNs 特征的患者是否需启动 MPN 特异性的治疗目前仍不是很清楚。

性别特异性危险因素,如口服避孕药、激素替代治疗、妊娠及产后期与 BCS 的发病显著相关,回顾性及前瞻性队列研究分析发现,这些危险因素约占疾病的 40%;在 PVT 患者中,这些危险因素所占的百分比较低,约为 4-15%。

其它相对少见的危险因素有自身免疫性疾病(如白塞病)及血液系统疾病(如阵发性睡眠性血红蛋白尿)。血栓形成是阵发性睡眠性血红蛋白尿最重要的并发症之一,并且可能是疾病主要表现。因此对于 SVT 患者同时合并有血管内溶血的临床表现时,需考虑阵发性睡眠性血红蛋白尿存在的可能。其它的危险因素包括遗传性血小板数目过多,抗凝血酶缺乏、蛋白 C、蛋白 S 缺乏等。


SVT 的诊断

1. 临床表现

虽然内脏血栓形成可能累积两个及以上内脏静脉,但 PVT、MVT 及 BCS 均代表不同的疾病类型。不同的疾病同样具有急、慢性等不同类型。

BCS 可分为暴发型、急性、亚急性及慢性等四类。暴发型 BCS 极为少见,常常表现为肝坏死及肝性脑病;急性 BCS 以腹水及非静脉高压的肝坏死为主要表现;慢性 BCS 以门静脉高压及肝硬化为主要特征。

超过 15% 的 BCS 是无症状的,临床表现取决于肝血管流出道阻塞的程度及发展速度,以及侧支循环对肝脏的解压程度。肝脾肿大、右上腹疼痛、腹水是这类患者最常见的表现,较少出现黄疸及转氨酶增加。

PVT 可分为急性及慢性两类,患者可表现为无症状,或有多种症状,这取决于门脉系统的阻塞程度、阻塞的发展速度以及原发病。急性 PVT 常表现为急性腹痛及其它非特异性腹部症状,如恶心、呕吐、腹泻等,在非肝硬化患者中,常不具有门脉高压的体征。总体来说,由于侧支循环的快速建立,患者肝功能水平常不发生改变。

慢性 PVT 典型的体征为门静脉海绵状血管瘤,表现为阻塞的门静脉由纤维组织替代并逐渐形成向肝性的周围侧支静脉,这类患者常合并有门静脉高压及相关并发症,如食管及胃底静脉曲张破裂出血、脾功能亢进等,其它少见的临床表现有非特异性的消化不良、腹水、肝性脑病等。此外,慢性 PVT 患者胆汁淤积及其它严重的胆道并发症日益多见,临床常表现为黄疸、瘙痒、发烧及腹痛。

MVT 可分为急性、亚急性及慢性三类。急性 MVT 的典型特征是严重腹痛,可能同时合并腹泻、恶心、呕吐及下消化道出血。当近端的肠系膜弓形静脉受累时,可有向后背放射的严重腹痛,并且可能因肠道缺血而致肠梗阻,对于血便、腹水、代谢性酸中毒、急性肾功能衰竭或急性呼吸衰竭患者,需考虑进展为肠梗死可能,这类患者的死亡率很高,即便进行及时的外科手术切除,患者仍可能遗留严重的并发症。慢性 MVT 患者常无急性腹痛,可有大量的侧支静脉循环形成。


2. 客观诊断依据

多普勒超声对 PVT 及 BCS 的诊断敏感性可达 90%,然而其准确性受到患者特征、操作者的专业水平及临床医生的敏锐性等因素影响。对于 BCS 患者的超声检查,除有肝静脉阻塞以外,还可表现为肝尾叶增大、肝局灶性显影增强、多血管结节及肝内侧支血管。对于 PVT 患者,门静脉区域可出现强回声团块、门静脉及周围血管膨胀、同时这些血管中血流停止或流动变缓。

对于 PVT 及 BCS 患者,CT 及 MRI 的准确性较多普勒超声更高,同样可利用这些技术诊断出其可能伴发的疾病。由于受到肠积气的干扰,超声对 MVT 的诊断价值较低,因此对于怀疑为 MVT 的患者,需行 CT 或 MRI 检查,肠梗死的典型影像学特征为肠壁的变薄或增厚、在注射对比剂后粘膜并未增强、出现壁内积气等。

SVT 的预后

SVT 的预后取决于血栓部位及栓塞程度,以及合并的潜在疾病。一项单中心针对 832 例 SVT 患者的队列研究发现,患者 10 年生存率为 60%,高龄、活动性肿瘤、骨髓增值性肿瘤是患者死亡的独立预测因素。PVT 患者生存率最低,而单纯性肝静脉栓塞患者生存率最高。10 年累积复发率达 24%,大出血事件的年发生率达 6.9%,食管胃底静脉曲张及华法林应用是出血的独立预测因素。

有两项大型研究报道了 BCS 患者的死亡率,一项针对 237 例 BCS 患者分析发现,1 年、5 年及 10 年总生存率分别达 82%、69% 及 62%。脑病、腹水、凝血酶原时间延长及胆红素增高是独立的不良预后因素。另一项针对 163 例 BCS 患者分析发现,1 年、2 年生存率分别为 87% 及 82%。

一项纳入 173 例 PVT 患者的回顾性分析发现,中位随访 2.5 年,1 年、5 年总生产率分别为 69% 及 54%;但排除肿瘤及肝硬化患者后,其可分别达 92% 及 76%。多因素分析发现,年龄、胆红素、肝硬化及肿瘤是死亡的预后因素。

另一项研究针对 136 例非肿瘤、非肝硬化的 PVT 患者回顾性分析,其中 84 例患者接受不同形式的抗凝治疗,血栓性时间的年发生率为 5.5%,胃肠道出血的年发生率为 12.5%。大的静脉曲张对出血事件有预测作用,血栓前状态及不用抗凝治疗与复发的危险度增加相关。

一项研究针对 102 例非肿瘤、非肝硬化的 PVT 患者前瞻性研究显示,95 例患者接受抗凝治疗 1 年后,共用 38% 的患者门静脉血管再通,并且均在治疗的前 6 个月。

一项针对 120 例非肿瘤、非肝硬化的 PVT 患者回顾性分析显示,半数患者接受抗凝治疗,1 年、5 年及 10 年的总的血栓复发为 3%、8% 及 24%。24 例复发病例中,16 例出现在腹腔外,包括肺动脉、大脑动静脉以及肢体血管。1 年、5 年及 10 年胃肠道出血的发生率为 33%、43% 及 46%。

仅有少量小的病例对照研究分析 MVT 患者的生存率,一项纳入 51 例 MVT 患者的回顾性分析显示,30 天死亡率为 20%,诊断时合并肠梗死是不良短期预后的独立危险因素,肿瘤是死亡的独立危险因素。另一项研究报道类似的 30 天死亡率,并且发现肿瘤、高龄、症状持续时间是死亡的独立预测因素。


SVT 的抗血栓治疗选择

1. 治疗循证证据

指导 SVT 治疗的证据质量较差,因为其多是基于观察性研究所得出的。2 项针对 BCS 患者的研究发现,使用抗凝药物的百分比为 72%-86%,其中 34-49% 的患者接受门体静脉分流术,仅少部分患者接受溶栓治疗。随着时间的流转,现在更加倾向于更加保守,而非侵入性的治疗方式。之前针对成人 BCS 患者生存相关因素的回顾性分析发现,抗凝治疗能够改善长期生存。

对于非肝硬化的 PVT 患者,各个研究报道患者使用抗凝剂治疗的百分率差异较大,自 55% 至 90% 不等,然而有关使用溶栓及侵入性治疗的报道则很少,部分研究显示应用抗凝剂可能增加胃肠道出血。

如何更好的处理肝硬化性 PVT 患者,这方面的研究更为少见。最大的一项为纳入 56 例非肿瘤性 PVT 患者的前瞻性队列研究,其中 33 例患者接受低分子肝素(LMWH)治疗,6 例患者进行门体分流术。研究发现,接受 LMWH 治疗的血栓再通率较非治疗组明显增加,治疗组血栓进展的百分率明显减低,非治疗组中 5 例患者出现静脉曲张破裂出血,而治疗组仅 1 例。

与孤立性 MVT 相比,孤立性 PVT 患者、或合并有 MVT 或脾静脉栓塞的 PVT 患者,出现血栓复发及出血的风险更大。不论 SVT 的部位及栓塞程度,抗凝治疗均能有效减少复发风险。一项针对 77 例 MVT 患者的回顾性分析发现,应用维生素 K 拮抗剂治疗后,年复发率为 4.6%,而停用抗凝剂治疗后,其复发率可达 40%。


2. 治疗指南

由于缺乏足够多的循证医学证据,多数建议多基于专家意见所制定的。美国胸科协会第 9 版关于抗血栓治疗及预防血栓指南,建议对有症状的 SVT 患者进行抗凝治疗,但对偶发的血栓不进行抗凝治疗。然而,作者们鼓励临床医生对具有多部位血栓的重症患者,可能进展为栓塞的患者及具有活动性肿瘤患者,给予抗凝治疗。

对于下肢深静脉血栓及肺栓塞的患者的治疗时间推荐为:对于继发性血栓患者推荐治疗疗程为 3 个月;对于原发性静脉血栓栓塞症(VTE)患者,当预计的出血风险较低时,抗凝疗程需超过 3 个月;对于肿瘤相关的 VTE 患者,推荐延长治疗疗程。

美国肝病研究学会 (AASLD) 同样推荐对 PVT 及 BCS 患者进行抗凝治疗。对急慢性 PVT 患者,治疗疗程至少 3 个月以上;对具有持续危险因素患者,需无限期应用;对于 MVT 患者,需延长治疗周期;对于 BCS 患者,需无限期应用;当 BCS 患者在予抗凝治疗后临床症状无改善时,推荐应用门体分流术。


3. 现实情况

我们最近完成了一项国际注册,应于阐述 SVT 患者治疗决定相关的治疗决策及因素,研究共纳入 613 例患者。22.2% 的患者在确诊 SVT 后的第一个月内未接受抗凝治疗,偶然诊断、单个静脉血栓、胃肠道出血、血小板减低、癌症及肝硬化与不予抗凝治疗密切相关。

470 例接受抗凝治疗患者中,406(66.2%)的患者在急性期接受 LMWH 治疗,其中 270 例患者转换为维生素 K 拮抗剂治疗,此外有 175 例患者一直给予长期的非口服药物抗凝治疗。与长期的非口服药物抗凝治疗相关的危险因素有:偶发诊断、实体瘤、肝硬化、血小板计数低等。不同血栓部位具有不同的治疗策略。176 例偶发诊断的 SVT 患者,110(62.5%)接受抗凝治疗。


我是如何治疗 SVT 的

SVT 患者的治疗需要多学科医生合作,其应包括肠病科及肝病科医生,血液科医生,血栓症专家,介入科医生及外科医生等。

对于所有客观诊断的 SVT 患者,均需考虑抗凝治疗。目前的数据显示,抗凝治疗能够改善生存,降低复发的风险及促进血栓再通,此外其还能够明显改善 PVT 患者的预后,因为其可以预防门静脉高压及海绵状血管瘤。血栓再通率的增加,可能通过减低肝门静脉的压力以达到减少长期出血风险的目的。

考虑到 SVT 患者的异质性,抗凝治疗的风险及获益需要基于下列因素进行考虑:个体情况,临床表现的严重性,血栓的部位及范围,临床及实验室基线特征。对 SVT 患者潜在的危险(包括那些初诊时未被立即发现的因素)进行彻底的评估,将对确定抗凝治疗强度及疗程起到帮助。

在下述情况下做出不予抗凝治疗的决定可能是合理的:具有高的出血风险或有活动性出血的证据,肿瘤晚期或肝硬化这类短期预后差的患者,尤其是血栓范围小及偶发诊断的血栓。这种决定需要定期再评估。

应用溶栓治疗仅限于一些具有严重的临床表现,并具有较低出血风险的特定病例,其可能适用于一些具有肠缺血体征的 MVT 患者。由于文献中缺乏依据,局部及全身性溶栓治疗需基于局部表现及全身各项指标。

其它患者应尽快启动抗凝治疗,最好使用推荐应用下肢深静脉血栓患者的治疗决策,其包括对所有患者启动非口服药物抗凝治疗(如 LMWH)及早期应用维生素 K 拮抗剂治疗,癌症相关的 SVT 患者至少需应用 LMWH 单药治疗 3-6 个月。

SVT 患者在治疗时常会出现一些特点的困难,并要求我们对治疗决策作出调整。一般来讲,我们更倾向于在第一天不启动维生素 K 拮抗剂治疗,我们至少等待 48-72 小时并排除有早期出血并发症后再启动治疗。对于具有极高出血风险的患者,我们更倾向于最初使用普通肝素而非 LMWH,因为其具有可逆性,并且半衰期更短。

对于具有持续性出血风险的非肿瘤患者,我们在第一周甚至更长时间内持续予非口服药物抗凝治疗(如 LMWH),而不启动维生素 K 拮抗剂治疗,因为与维生素 K 拮抗剂相比,LMWH 的半衰期更短。

对于肝硬化患者,我们在治疗前需应用内镜检查是否存在食管静脉曲张,我们可能因检查结果而延迟启动治疗的时间。Senzolo 等的研究显示,之前有静脉曲张出血的患者、具有红色标志的 2 级静脉曲张患者,以及 3 级静脉曲张患者在启动抗凝治疗前需进行曲张静脉捆扎,且启动治疗的时间距末次捆扎不少于 15 天。

最后但并非最不重要的是,我们对于血小板小于 50×109/L 及严重肾功能损害的患者,应减少 LMWH 的用量。然而,对于肾小球滤过率在 15-30ml/min 的 SVT 患者,考虑到其出血风险较大,我们更倾向于选用普通肝素。

有关启动治疗的最佳持续时间的相关数据资料较少,中断抗凝治疗后实际复发率目前仍不是很明确,但是复发后的影响可能是很严重的,在约四分之一的病例中,其常表现为肝脏、肠系膜及脾脏梗死。

一项针对 MVT 患者的研究发现,其较其它临床血栓的出血率更高,但并未发现危及生命的大出血,抗凝治疗终止后因血栓导致的病死率明显高于因胃肠道出血而导致的病死率。

由于大部分 SVT 具有潜在持续性、永久性危险因素,同时考虑到这类患者的出血风险较低,我们支持对多数患者进行无限期的抗凝治疗,其包括肝硬化、活动性实体瘤、活动性血液系统恶性肿瘤及骨髓增殖性肿瘤患者,还应包括慢性炎症性疾病及自身免疫性疾病患者。

我们对于偶然检测的、且已经接受治疗的 SVT 患者,建议予同样的治疗疗程,因为我们发现,与有症状的 SVT 患者相比,并无证据表明其具有更低的复发风险。

未来研究方向

直接口服抗凝药物(DOACs)的药物代谢动力学及药效动力学特征表明,其对改善 SVT 的治疗具有巨大的潜能。归功于其口服给药方式,较短的半衰期,可预测的剂量反应效应,其具有替代肝素及维生素 K 拮抗剂的潜能,用于血栓性疾病的急性期及长期维持治疗。

然而,SVT 患者尚未纳入 DOACs 的三期临床试验中,研究报道部分 DOACs 可能会增加胃肠道出血风险,这是一个值得担忧的问题。此外,由于其部分通过细胞色素 P450 3A4 系统进行代谢,故其在急性及慢性严重肝功能损害患者中是禁用的。最近有一些使用利伐沙班治疗 PVT 及 MVT 患者的非对照性病例报道。

考虑到目前对 SVT 治疗的循证医学依据仍不能满足临床需要,因此需要高质量的研究。但考虑到 SVT 的流行病学,以及需要对各个特定的疾病亚组进行独立研究,这也使得进行大样本的随机对照试验可能性较小。大的前瞻性观察研究似乎更加可行,并且可能对患者给予或不给予治疗的长短期疗效提供有用的信息。

对研究进行管理,并评估各个治疗方案的安全性及有效性,可能对治疗推荐提供有价值的证据。为了使研究间能相互比较,需保证预后的定义(尤其是出血时间),能够更加标准化。