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本文由《 中国医学前沿杂志（ 电子版）》授权发布
作者：潘文志、周达新、葛均波
摘要
二尖瓣反流是常见、重要的心脏疾病，目前正迎来经导管介入治疗时代。MitraClip具有很高的安全性、较好的临床疗效以及较多的临床证据，目前已在全世界范围内得到广泛的临床应用，但其临床证据仍有待进一步增强，适应证有待进一步拓宽。其他二尖瓣修复技术，如Cardioband、NeoChord、Mitralign得到初步临床研究支持，也是颇有发展前景的技术，但仍需严格的大型临床试验证实。经导管二尖瓣置入术是新近出现的具有良好发展前景的技术，有效率更高、复发率更低，其在治疗功能性和缺血性二尖瓣反流方面可能更具优势。然而，相对于经导管瓣膜修复，经导管二尖瓣置入术虽然有效率较高，但其安全性仍值得关注，距广泛用于临床仍有较长时间。
关键词：二尖瓣反流；经导管治疗；介入治疗；经导管二尖瓣置入术
二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）治疗经历了传统的外科胸骨正中切口手术和近期的微创小切口手术治疗时代，目前正迎来经导管介入治疗时代[1]。MR介入治疗技术已成为介入心脏病学最热门的研究方向之一。本文对MR介入治疗的现状作一总结并对其未来进行展望。
1、二尖瓣反流的流行病学和预后
MR是最常见的心脏瓣膜疾病，其在西方总体人群中的发病率为1.7%，并随年龄的增长而增加，在＞75岁人群中的发病率达10%[2]。据估计，仅美国就有410万例MR患者，其中167万例需要手术治疗[3]。中国MR的具体发病率尚不清楚，但根据复旦大学附属中山医院[4]和浙江大学医学院附属第二医院[5]的心超数据库分析显示，MR是最常见的心脏瓣膜疾病，据此估测中国需要治疗的MR（≥Ⅲ级）患者约为1000万例。在美国，仅有2%（3万例）的MR患者接受外科手术，49%的MR患者因为心功能低下、合并症多、高龄等因素导致手术风险过高而未接受外科手术，另有49%的MR患者未至医院就诊而未被治疗[3]。在中国，二尖瓣外科手术量为4万余例/年[6]，绝大多数MR患者未得到有效治疗。
根据发病机制，可将MR分为原发性（器质性）和继发性（功能性），二者大约各占50%[4]。根据病情，可将MR分为急性和慢性。轻度MR患者可以在很长时间内不出现临床症状，预后较好；重度MR患者可伴有心悸、胸闷、气急等症状。急性重度MR患者耐受性很差，易死亡；慢性重度MR无症状者5年内心血管死亡和心血管事件发生率分别为（14±3）%和（33±3）%[7]，而出现严重心力衰竭者[纽约心脏病协会（New York HeartAssociation，NYHA）心功能分级Ⅲ级以上]每年死亡率达34%[8]。临床研究显示药物治疗只能改善MR患者症状，而不能延长其生存时间或手术时机[9]。外科瓣膜修复或置换术被认为是治疗MR的标准方法，已被证实能够缓解患者症状及延长其生存时间。然而，50%的MR患者因为心功能低下、合并症多、高龄等高危因素不适合外科手术而得不到有效治疗[3]。近十几年来，经导管二尖瓣介入治疗技术快速发展，为MR患者带来了新希望。
2、二尖瓣反流介入治疗技术分类
MR介入治疗技术可以分为两类：一类是经导管二尖瓣修复术（transcatheter mitral vakve repair，TMVR），另一类是经导管二尖瓣置入术（transcatheter mitral valve implantation，TMVI）。按照TMVR技术原理可以分为下列几类：①经导管缘对缘二尖瓣修复术（代表产品：MitraClip）；②经导管二尖瓣环成形术，包括直接瓣环成形术（代表产品：Cardioband）和间接瓣环成形术；③经导管二尖瓣人工腱索植入（代表产品：NeoChord）；④心室瓣环重构术（iCoapsys）。TMVI包括瓣中瓣、环中瓣、自体环中瓣及自体瓣中瓣技术[10]。前三项技术中，人工瓣环或钙化的瓣环能够发挥径向支撑作用，使用目前的介入性主动脉瓣膜可完成TMVI，目前这三项技术也比较成熟。针对瓣环无明显钙化的自体MR患者（占二尖瓣病变患者的绝大多数）的自体瓣中瓣技术是真正意义上的TMVI。虽然经导管二尖瓣技术产品繁多（＞50种）[11]，但大多数均处于临床前阶段，部分产品进入临床试验后结果不佳未再跟进。目前获得欧洲CE认证的技术产品有MitraClip、Carrillon、Mitralign、Cardioband及NeoChord，而获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）认证的仅有MitraClip。MitraClip也是目前唯一在全世界范围内得到广泛应用、商品化的二尖瓣介入治疗产品。下文仅对目前比较成熟的MR介入治疗技术现状进行介绍。
2.1、经导管二尖瓣修复术
2.1.1、MitraClip
迄今为止，全球已经开展50000余例MitraClip（Abbott，美国）手术，许多中心已经积累较多的手术经验。2012年欧洲心脏瓣膜指南[12]、2014年美国心脏瓣膜病患者处理指南[13]及2017年美国心脏瓣膜指南要点更新[14]，将外科手术高危或禁忌[胸外科医师学会（Society of Thoracic Surgeons，STS）评分＞8分]、解剖合适、预期生存时间超过1年的症状性重度原发性MR纳入MitraClip适应证（Ⅱb类推荐，B级证据水平）。MitraClip的里程碑研究——EVERESTⅡ研究入组279例MR患者，将其按照2︰1比例随机分入MitraClip组（184例）和外科二尖瓣手术组（95例），有效终点为无死亡、无外科手术且MR≤Ⅱ级；12个月时，MitraClip组有效终点率为55%，而外科手术组为73%（P＝0.007）。而在安全终点方面，MitraClip组不良事件发生率明显低于外科手术组（15%︰48%，P＝0.001）；两组患者在NYHA心功能分级改善方面结果类似；该研究结论是：MitraClip在改善MR方面劣于传统外科手术，但安全性更高，在改善临床终点方面二者效果类似[15]。近期，EVERESTⅡ研究5年随访结果发表，MitraClip组和外科手术组患者5年生存率无显著差异（79.2%︰73.2%，P＝0.4），两组患者NYHA心功能分级也无明显差异。MitraClip组有效终点率低于外科手术组（44.2%︰64.3%，P＝0.01），产生区别的主要原因在于MitraClip组更多患者MR增加至Ⅲ级以上（12.3%︰1.8%，P＝0.02），更多患者需要外科手术再次干预（27.9%︰8.9%，P＝0.003），这些有效终点事件大多数发生于术后6个月内，而术后6个月后两组有效性终点事件再无差异[16]。该研究为MitraClip的长期有效性提供了有力证据。
值得注意的是，EVERESTⅡ研究完成于2005—2008年，当时手术经验相对缺乏，一项非常重要的辅助技术——三维超声未被使用（仅使用二维超声），双夹子和多夹子技术也未被广泛使用，导致手术有效率（定义为出院前MR≤Ⅱ级）仅为77%。随着三维超声技术的应用和手术经验的不断积累，MitraClip手术效果有了极大程度的提高。美国上市后MitraClip研究显示，手术有效率高达91.0%[17]。欧洲注册研究中手术有效率高达95.4%[18]。相对于目前其他瓣膜技术[包括经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）]，MitraClip最大的优点就是安全性高，美国上市后研究中器械相关并发症发生率仅为1.4%[17]。虽然目前MitraClip均在极高危患者中进行，但极少有手术相关死亡发生[17，18]。
目前指南及美国FDA均建议MitraClip用于原发性MR的治疗，但越来越多的研究显示MitraClip用于功能性（继发性）MR效果也是良好的[18]。关于MitraClip治疗功能性MR的大型临床试验——COAPT、RESHAPE-HF-2、MITRA-FR、MATTERHORN、EVOLVE-HF等研究正在进行中。晚期心力衰竭患者常合并MR，若这些研究得出阳性结果，MitraClip将成为治疗晚期心力衰竭的一大利器[19]。目前指南建议，MitraClip用于存在外科手术禁忌或高危患者（STS评分＞8分），而中危患者的临床试验——HiRiDe（STS评分为3～10分）也在进行中。近期研究还显示，MitraClip治疗三尖瓣反流（tricuspid regurgitation，TR）也是可行的，MitraClip有望成为治疗TR的一种新方法[20]。
2.1.2、Mitralign
Mitralign系统（MitralignInc；Tewksbury，Massachusetts，美国）通过外周动脉将可调弯鞘管送达左心室，通过射频导丝穿刺二尖瓣瓣叶交界处瓣环到达左房，沿射频导丝送入2个锚定垫片附着于瓣环上，通过收紧垫片间的细绳可以拉近垫片进而缩紧二尖瓣瓣环，必要时可以重复上述步骤，收紧多处瓣环。Mitralign系统于2016年2月获得欧洲CE认证。Mitralign治疗机制是瓣环环缩，对瓣叶或腱索损坏的MR无效，所以仅适用于继发性（功能性）MR。Mitralign的FIM研究近期发表，该研究入选71例功能性MR患者，平均年龄为（67.7±11.3）岁，平均左室射血分数为（34.0±8.3）%，手术有效率为70.4%，8.9%的患者发生心包填塞，30天死亡率和卒中发生率均为4.4%。6个月心超随访显示，受试者瓣环明显缩小，50%的受试者MR减少，平均左心室内径缩小，6分钟步行距离和心功能分级改善[21]。虽然该研究初步提示Mitralign治疗功能性MR是可行的，但心包填塞发生率较高（8.9%）、6个月时的手术有效率相对较低（50%），提示该技术仍需要更多研究来支持。Mitralign在治疗TR方面可能更具发展前景。近期，Mitralign治疗TR的SCOUT研究发表，共入选15例TR患者，手术有效率为80%，未出现严重手术并发症，随访30天，患者TR明显减少，NYHA心功能分级和6分钟步行距离均得到改善[22]。
2.1.3、Cardioband
Cardioband器械（Valtech Cardio，Or Yehuda，以色列）是一种局部瓣膜成形环，通过静脉入路穿刺房间隔从左心房到达二尖瓣瓣环。术前应用计算机断层扫描（computed tomography， CT）评估瓣环尺寸，荧光镜检查指导传送导管。将该装置定位和放置于瓣环上，应用一系列可复位的螺丝将环形条带固定在瓣环处。放置完成后，在超声心动图的指导下，将二次校准工具穿过导线重新缩短环形条带从而缩小瓣环的周长。其治疗机制也是瓣环环缩，适用于继发性（功能性）MR。初步临床研究也于近期发表，共入选了31例功能性MR患者，平均年龄为（71.8±6.9）岁，装置安装成功率为100%，操作相关死亡率为0%。术后1个月随访时，患者瓣环明显缩小，MR≥Ⅲ级患者比例由术前的77.4%降至术后1个月的10.7%，而术后7个月时维持在13.6%（P＜0.001）[23]。NYHA心功能分级和6分钟步行距离均明显改善。Cardioband系统用于治疗TR也被证明是可行的[24]。基于对Cardioband系统前景的认可，Edwards Lifes-ciences公司近期宣布以6.9亿美元收购Cardioband系统。
2.1.4、NeoChord
NeoChord（Neochord Inc；Minnetonka，Minnesota，美国）原理是将人工腱索经心尖途径送入左室，一端连接左室心肌，另一端连接二尖瓣，形成人工腱索，从而改善MR程度，适用于二尖瓣脱垂/连枷患者。NeoChord独立国际注册研究纳入247例重度MR（≥Ⅲ级）患者，均为二尖瓣脱垂/连枷，平均植入4个腱索。操作成功率为97.6%，出院前手术有效率（MR≤Ⅱ级）为87%，6个月随访时手术有效率为75%[25]。目前数据显示，NeoChord疗效较好，安全性也很高，相关并发症发生率很低[26]。
2.1.5、其他技术
经冠状静脉窦间接二尖瓣环成型的Carillon系统虽然很早就完成了初期临床研究（AMADEUS）[27]，并获得欧洲CE认证，但由于手术成功率较低、有压迫回旋支引起冠状动脉阻塞的风险，未在临床进一步推广。类似的Monarc系统虽然进行了Ⅰ期临床试验（EVOLUTIONⅠ）[28]，但由于同样的问题未进一步推进。
2.2、经导管二尖瓣置入术
由于大多数MR患者的二尖瓣瓣环未明显钙化，所以用于TAVR的瓣膜并不能用于TMVI。用于这些患者的自体瓣中瓣手术才是真正意义上的TMVI，也是目前心血管介入治疗的研究热点之一。2012年6月12日，丹麦哥本哈根Rigshospitalet大学附属医院完成了世界首例人体TMVI，患者植入CardiAQ瓣膜（CardiAQ Valve Technologies公司）[29]。2014年3月，首次植入Fortis瓣膜（Edwards Lifesciences公司）的人体TMVI也获得成功。现约有20种TMVR用瓣膜正在研发中，其中7种已进入临床试验阶段。Abbott公司的Tendyne、Medtronic公司的Interpid、Neovasc公司的Tiara、Fortis及CardiAQ这5种瓣膜较成熟且有早期临床研究结果[30]。
就现有临床数据来看，TMVI的效果并不尽如人意。在经导管心血管治疗（transcatheter cardiovascular therapeutics，TCT）2015年会上公布的植入Tendyne、Interpid、Tiara、Fortis及CardiAQ瓣膜的患者术后30天死亡率为25%～38.5%[31]。而在TCT2016年会上公布的早期临床研究结果显示，CardiAQ瓣膜植入患者术后30天死亡率高至50%，Fortis瓣膜植入患者术后30天死亡率也达38%[30]，这2种瓣膜的临床试验面临被暂停的可能。临床试验表现较好的是Tendyne瓣膜，不仅完成植入的患者例数最多，且手术成功率亦最高（93%），术后30天死亡率仅为4%[30]。相对于TAVR，TMVR面临更多的问题和挑战。原因在于二尖瓣复合体的解剖结构更为复杂，安全性也值得关注，TMVR距广泛用于临床还有较长时间，且仍面临诸多挑战。瓣膜血栓、瓣膜支架的耐磨性、左室流出道梗阻等均是颇具挑战性的难题[32]。
3、总结与展望
由于MitraClip具有很高的安全性、较好的临床疗效以及较多的临床证据，目前在全世界范围内得到广泛的临床应用。但其临床证据仍有待进一步增强，适应证有待进一步拓宽。其他二尖瓣修复技术，如Cardioband、NeoChord、Mitralign得到初步临床研究支持，也是颇有发展前景的技术，但仍需要严格的大型临床试验证实。相对于TMVR，TMVI虽然有效性较高，但安全性仍值得关注。此外，研究显示，二尖瓣修复更能保护患者左心室功能，二尖瓣修复的长期生存率高于二尖瓣置换[32]；目前指南也指出，二尖瓣若能修复，宁选修复而非置换[33]。这也是限制TMVI发展的不利因素。然而，TMVI技术也在不断发展中，由于其有效率更高、复发率更低，在治疗功能性MR和缺血性MR方面[34]可能更具优势，但距广泛用于临床仍有较长时间。
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基金项目：上海市科学技术委员会“科技创新行动计划”生物医药领域科技支撑项目（16441908100）
作者：潘文志，周达新，葛均波（复旦大学附属中山医院心内科，上海200032）
通讯作者：周达新E-mail：zhou.daxin@zs-hospital.sh.cn
转载自：《 中国医学前沿杂志（ 电子版）》 2017 年 第 9 卷 第 7 期 第 127 ~ 131 页
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