北京物流信息联盟

肺腺癌国际新分类及个体化外科思考

胸外时间 2021-08-08 06:56:05

第一节 引言


2011 年伊始,国际肺癌领域的一个大动作,是国际肺癌研究协会/美国胸科学会/欧洲呼吸学会(IASLC/ATS/ERS)联手在Journal of Thoracic Oncology上公布了关于肺腺癌的国际多学科分类新标准。


由于肺癌的异质性,同一治疗手段对肺癌的治疗效果往往是南辕北辙,由此,肺癌领域的临床研究和临床处理,重要的一环是对肺癌进行分类和分期以尽量减少其异质性,从而达到治疗的归一。


从肺癌的分类历史看,分类逐渐从粗放型向 精致型演进。先是上个世纪小细胞肺癌和非小细胞肺癌的简单分类,而后是早期、 局部晚期和晚期的分类,接着是病理学家对各种亚型的进一步形态学分类。


总体而言,这些分类基本是单学科的自娱自乐,并没有多学科的融汇和贯通,特别是 非小细胞肺癌的病理学分类几乎对治疗和预后没有重大的指导作用,以至于在相当长的一段时间内,临床医生只要依据非小细胞肺癌这一粗放的分类就可以进行 无差别的治疗了,这也是半个世纪来肺癌治疗裹足不前的重要原因之一。


进入了21世纪,新的诊断技术新的治疗药物特别是对肺腺癌分子生物学的深入了解,诞生了新的治疗模式,对肺癌的分类需求就显得特别迫切了。于是就有了这一国 际著名学会联手精心而作的肺腺癌新分类。


回顾肺腺癌新分类的发展历史,1967 年人们把肺腺癌分为支气管源性和肺泡源性;1981 年提出了腺泡状腺癌、乳头状腺癌,细支气管肺泡癌,实性腺癌四种基本分类;


1995 年 Noguchi 发现肺腺癌六种预后不同的分型后,近十数年,细支气管肺泡癌 (BAC) 成为了肺癌研究领域的主角之一,2004 年肺腺癌 EGFR 活化突变的发现,更使高突变率的 BAC 腺癌混合亚型成为热词。


按照 2011 版的新分类标准,引入了原位腺癌 (AIS) 的新概念取代原来的单纯型 BAC;以鳞屑状生长为主、浸润成分小于 5mm 的微侵袭腺癌 (MIA) 取代原来 BAC 伴局灶浸润。


这两类患者淋巴结转移发生率极低,如接受手术切除,可获得接近 100% 的疾病特异性存活(disease-specific survival),其中 BAC-AIS 被摘掉了恶性肿瘤的这顶帽子,和非典型腺瘤样增生(AAH)同被列入癌前病变。


肺腺癌新分类让肿瘤胸外科医师有似曾相识感,AIS 和 MIA 的概念移植于乳腺癌病理分类。同样,回顾乳腺癌手术和肺癌外科发展史,也发现两者有不少的相似之处:乳腺癌的外科手术治疗历史悠久,至今已有 2000 多年,经历了局部 切除、乳腺癌根治术、扩大根治术、改良根治术和保乳手术“由小到大,再由大 变小”的 5 个阶段。


肺癌外科步乳腺外科后尘,在诞生的短短 120 年间,已经经 历了肺门结构整块结扎的全肺切除、徘徊于亚肺叶切除和肺叶切除、到如今的标 准解剖性肺叶切除加系统性胸内淋巴结清扫,再到将来的选择性亚肺叶切除和淋 巴结切除的倾向“由大变小,由小变大,再由大变小”4 个阶段。


现今肺癌标准术式的确立是基于临床分期Ⅰ-ⅢA 期患者中,肺叶切除和楔形 或肺段切除对比,可减少局部复发率;系统性淋巴结清扫和采样术对比,可提高 术后病理分期的准确性、延长生存两大循证医学证据。


虽然“BAC”这一词汇将逐步淡出我们的视野,但不管是 BAC 还是 AIS,这类病变生长缓慢、分化良好但 善变的特性不会因而改变。


而近期肺癌淋巴结选择性切除的个体化外科治疗策略却是伴随影像学技术的进步,对诊断毛玻璃样改变 (GGO) 的敏锐度增高,使周围型直径小于 2cm 的小肺癌接受微创手术日益增多;建立在对 AAH-AIS-MIA-LPA 等一系列生长缓慢特殊类型肺癌分子生物学特性深刻认识的基础上。


第二节 国际肺腺癌新分类


一、 新分类核心:


惰性、多样性和演变性 新版肺腺癌新分类虽然摒弃了细支气管肺泡癌的称谓,但其核心仍然根源于原“细支气管肺泡癌”的三性:惰性、多样性和演变性。BAC 打破了肺部肿瘤的 众多所谓的定律,同时又建立了很多新的规则和名词,有著名学者称之为“肺癌 研究领域的果蝇”。


肺泡位于呼吸道的最终末一级,肺泡细胞癌顾名思义是沿氧气和二氧化碳交换的 肺泡膜生长,这一现象在 150 年前已经被 louis 教授发现,肿瘤细胞分化良好是 BAC 的第一个重要特性。


1876年,Louis Malassez 教授首次报道了 BAC 在显微镜 下的惰性特征,保持完整的肺泡结构,肿瘤细胞分化良好,沿肺泡壁生长,基底 膜仅有轻度反应。


它打破了恶性肺部肿瘤生长的“两年定律”,不遵守 PET 检查 SUV 值增高的规律,由此挑战肺癌的标准术式,肺叶切除加系统性肺门纵隔淋巴 结清扫,小于 2cm 的纯 BAC 五年肿瘤特异性生存率接近 100%。


另一方面,肺泡 细胞癌和羊肺腺瘤病在形态上极为相似,羊肺腺瘤病称为 Jaagsiekte 病,病羊往往容易在羊群中离群,奔跑后气喘,并吐白色泡沫,第一只克隆羊多莉 2003 年 6 岁时死于 Jaagsiekte 病。


由此 BAC 不完全是一只羊,而是一只披着羊皮的狼, 在惰性的基础上存在演变性和多样性,在肺腺癌的发生发展过程中,伴随一系列 分子事件和相应的影像病理学改变,实性成分增加,特定条件下演变成侵袭性的腺癌。


二、和个体化外科相关的术语和定义更改


MSKCC 的 William D. Travis 教授经多方意见征集,联合来自肿瘤学、肺病学、 分子生物学、病理学、放射学和外科等不同学科的 40 多名肺部肿瘤专家,以 IASLC/ATS/ERS 的名义发布了新的肺腺癌分类标准。


该分类标准涉及手术切除、 小活检和细胞学标本,将为肺腺癌提供统一的术语和诊断标准。


按照这一标准,过去 10 年中,肺癌领域上升最快的一些热词,如 BAC 和腺 癌混合亚型将会逐步淡出我们的视野。


对于手术切除标本,引入了完全沿肺泡间 隔贴壁样生长的原位腺癌(AIS,取代原来的纯 BAC)和以贴壁样生长为主、浸 润成分小于 5mm 的微浸润腺癌(MIA)的新概念。


这两类患者如接受手术切除, 可获得接近 100% 的疾病特异性存活(disease-specific survival),其中 AIS 和非典 型腺瘤样增生(AAH)同被列入侵袭前病变,AIS 和 MIA 大多为非粘液腺癌。


侵袭性腺癌的分类依据经标本全面病理评估后确定的占主要成分的亚型,包括贴壁 样(代表以往大多数非粘液混合亚型 BAC)、腺泡样、乳头样和实性类型,新增 微乳头状腺癌作为一种新的病理亚型,变异亚型包括侵袭性的粘液腺癌(原粘液 型 BAC),胶体样、胎样和肠型腺癌。


此外,分类标准对 T 分期的测量做了重新 调整,对于影像学所发现的部分实性和病理学诊断的混合亚型病灶,仅测量实性 部分和侵袭性部分作为肿瘤的大小。制定上述分类原则的目的是使病理学更好的 服务于临床实践、基础研究和临床试验。


(一)、不再使用“细支气管肺泡癌”(“Bronchioloalveolar carcinoma”,”BAC”) 这一诊断术语。


2004 年 WHO 分类对 BAC 的诊断作了严格规定,只有肿瘤细胞沿着肺泡贴壁生长(lepidic growth)并且无间质、血管或胸膜浸润证据才能诊断为 BAC。


但由于上述提及的 BAC 多样性,许多病理医生还是将一系列沿肺泡壁生长形式的肺腺癌如微浸润性腺癌、以沿肺泡壁生长为主的浸润性腺癌、混合型浸润性腺癌和广泛播散性黏液腺癌等这些从低度到高度恶性的肿瘤都归为“BAC”,给临床诊 治和研究造成很大混乱,而且给癌症登记流行病学研究带来困难。


因此,新分类 废除了“BAC”这一诊断术语,代之以独立的概念。


(二)、提出原位腺癌这一概念,并归入浸润前病变 新分类将非典型腺瘤样增生和原位腺癌均归入肺腺癌的浸润前病变。


1、非典型腺瘤样增生(Atypical adenomatous hyperplasia, AAH) 诊断标准同 2004 年 WHO 分类。AAH 病变局限(≤0.5cm),增生的细胞为肺泡 II 型细 胞和 / 或 Clara 细胞,轻至中等异型,衬覆肺泡壁,有时衬覆呼吸性细支气管管壁。


增生的细胞为圆形、立方形或低柱状,核圆形或卵圆形,细胞之间常有空隙,不互相延续。影像学上,AAH 通常为≤0.5cm 的毛玻璃样结节(GGN)。


病变可为单个或多个,密度很低,表现为纯 GGN,病变内任何正常结构如血管都能清楚 显现。AAH 可长期稳定不变,临床上不需要处理,通常每年 CT 随访一次。


2、原位腺癌(Adenocarcinoma in situ, AIS) 相当于原来≤3cm 的 BAC,癌 细胞完全沿着以前存在的肺泡壁生长,无间质、血管或胸膜浸润。肺泡间隔可增 宽伴硬化,但无瘤细胞间质浸润。


此外,肺泡腔内无瘤细胞聚集,也无瘤细胞形 成乳头或微乳头生长方式。几乎所有 AIS 为非黏液性,由肺泡 II 型上皮和 / 或 Clara 细胞组成。黏液性 AIS 极少见,癌细胞高柱状,细胞核位于基部,胞浆富含黏液, 有时可类似杯状细胞。


AIS 切除后预后极好,5 年无瘤生存率达 100%。组织学上,AIS 无真正浸润 的证据,故新分类将 AIS 归入浸润前病变。由此也成为肺实质切除范围可以缩小 到理论依据。


影像学上,AIS 的典型表现为纯 GGN,在 HRCT 上比 AAH 的密度稍 高,有时病变为部分实性结节,偶为实性结节。黏液性 AIS 常表现为实性结节或 实变。


AIS 的大小不一,生长缓慢,淋巴结转移罕见,临床上不需要立即干预。 对于≤1cm 的 AIS 通常至少每年 CT 随访一次,当病变增大或密度增高,提示可能进展为浸润性癌。如最初病变较小,随访中病变增大至 >1cm 时,需密切随访, 每 6 个月至 1 年做一次 CT 检查。


(三)、肺腺癌中区分出微浸润性腺癌


微浸润性腺癌(Minimally invasive adenocarcinoma, MIA)定义为肿瘤细胞明 显沿肺泡壁生长的孤立性,≤3cm 的小腺癌,伴有病变内 1 个或多个≤0.5cm 浸 润灶。多个浸润性以最大直径浸润灶为准,而不是将多个大小不等浸润灶的直径 相加。大多数 MIA 也为非黏液性。


浸润成分判断标准是:(1)肿瘤细胞除沿着 肺泡壁生长外,还有腺癌的其他组织学亚型(即腺泡、乳头、微乳头和 / 或实性) 成分;(2)肿瘤细胞浸润到肌纤维母细胞性间质中。当肿瘤内存在淋巴管、血管 或胸膜侵犯以及出现肿瘤性坏死时,不能诊断为 MIA,应直接诊断为浸润性腺癌。


影像学上,MIA 表现不一,非黏液性 MIA 通常表现为以毛玻璃样成分为主 的部分实性结节,实性成分位于病变中央,≤0.5cm。黏液性 MIA 很少见,表现 为实性或部分实性结节。影像学定义 CT 上的结节其最大直径≤3cm,如病变 >3cm 则称为肿块。


影像学上结节≤3cm 的阈值与病理诊断 AIS 或 MIA 最大直径一致。 对于≤2cm、CT 表现为实性结节,标准外科治疗仍考虑为肺叶切除术,5 年 无瘤生存率接近 100%。


最近,多项研究显示肿瘤≤2cm 的早期肺癌行亚肺叶切 除,其局部复发率和生存率与肺叶切除没有区别。关于手术治疗的方法尚需更多 的临床试验予以证实。新分类中确定 AIS 和 MIA 的大小为≤3cm,但实际上 >2cm的 AIS 非常少见,对于 >2cm 的早期腺癌是否行肺段切除,目前尚无循证医学资 料。


(四)、浸润性腺癌分类的变化


1、新分类不再推荐使用混合性亚型浸润性腺癌。由于 70-90% 手术切除的肺 腺癌为浸润性腺癌,其中约 80% 由多种组织学亚型混合组成,新分类最重要的变 化之一是提出按腺癌中最主要的组织学亚型分类,而不再使用混合性亚型。


原来 的非黏液性 BAC 主要以沿肺泡壁生长方式,如肿瘤浸润灶最大直径 >0.5cm,则 诊断为贴壁为主的(lepidic predominant)浸润性腺癌,其他亚型分别为腺泡状 为主、乳头状为主、微乳头为主和实性为主伴有黏液产物的浸润性腺癌。


浸润性 腺癌按主要的组织学亚型命名,如肿瘤内其他亚型成分 >5%,而不是以前大多数 研究所采用的 >10%,也应在病理报告中注明,并报告各亚型所占百分比。


2、贴壁为主的腺癌(lepidic predominant adenocarcinoma, LPA) 由肺泡 II 型细胞和 / 或 Clara 细胞组成,肿瘤细胞沿肺泡壁表面生长,形态学相似于上述的 AIS 和 MIA,但浸润灶至少一个最大直径 >0.5cm 时诊断为 LPA。


浸润的定义同 MIA, 即除了贴壁状生长方式外,还有腺泡状、乳头状、微乳头状和 / 或实性生长方式 以及肿瘤细胞浸润肌纤维母细胞间质。如有淋巴管、血管和胸膜侵犯以及肿瘤性 坏死,也应诊断为 LPA,而不是 MIA。


另一点需注意的是贴壁状生长方式可见于转移性癌和浸润性黏液腺癌中,但 LPA 只能用于以贴壁状生长为主的非黏液性腺癌,而不是以贴壁状生长为主的浸 润性黏液腺癌,这也不同于 MIA,后者偶尔可以为黏液性 MIA。


LPA 区分出来作为浸润性腺癌一个亚型,还由于与其它组织学亚型为主浸润性腺癌相比,其预后 较好。I 期 LPA 的 5 年无复发生存率达 90%。


三、 贯穿新分类的特点


(一)、多学科交融 新分类由国际上三个学会中知名的病理医师、放射诊断医师、肿瘤内科医师、胸外科医师和分子生物学家等多学科专家,在充分复习文献和举办多次会议反复论证的基础上形成。


这一新分类不是病理医师为病理医师制订的分类,而是结合形态学、免疫组织化学和分子生物学,并融入临床和影像学资料制订的,能更好地为临床诊断和治疗决策服务的分类。


(二)、独立于 TNM 分期的预后指标


众所周知,TNM 分期是目前肺癌最重要的预后指标,传统的病理分类对治 疗和预后并没有指导作用,而新分类系统可以明确的分割预后,同时也有人认为 新分类系统可以作用同一疾病的不同发展阶段。


这种预后和肺癌的影像学、病理 形态甚至分子标记物都有强相关性,实性浸润性成分越多,预后越差,同时也决 定着治疗的选择,成为肺癌个体化外科的基础。


图三 病理亚型和预后的关系


第三节 临床和实践启示


一、 肺实质切除范围个体化


自 1960 年代开始,无论肿瘤大小,解剖性肺叶切除术成为可切除非小细胞 肺癌手术治疗的标准。但肺癌多发的中老年人肺功能往往受限,如何减少创伤, 缩小切除范围,保留更多的肺功能一直是胸外科的主旋律。


胸外科学者在早期的 肺癌外科治疗探索后逐渐考虑缩小手术范围,以图实现肿瘤切除和保留肺功能两 者最大化。


1970 年代至 1980 年代,随着影像技术的发展,有多位作者报告较更局限的 肺切除术在早期非小细胞肺癌(T1N0)可达到与肺叶切除术相似的疗效。


这类术式我们称为局限性切除术(limited resection),局限性切除定义是少于一个肺 叶的切除术,如周围型肺癌的楔形切除术(wedge resection)或解剖性的肺段切 除术(segment resection)。


局限性切除术在理论上可更多地保留肺功能,减少围 术期死亡率和并发症发生率等优点,而缺点是可能因切除范围的不足和不能完全 清扫 N1 淋巴结而增加复发率。


局限性切除术理论上的优点和缺点都非常明显。 显然,要解答这一重要的问题需要一项随机对照临床试验。由此,肺外科界影响 深远的一项多中心前瞻性随机对照临床试验拉开帷幕!


北美肺癌研究组(Lung Cancer Study Group,LCSG)LCSG821 研究有 43 个中心参与进行 了一 项外科 前 瞻性随 机对 照临床 试 验以明确局限性切除术治疗早期NSCLC(周围型、T1 N0)能否取代肺叶切除术。试验自 1982 年起耗时 6 年入组,研究十余年至 1995 年发表初步的结果。


我们复习一下研究的入组和操作标准:入组患者术前临床分期为 T1N0 的周围型肺癌(在后前位胸片上,肿瘤的最长径≤3cm),经纤维支气管镜检查未能见到肿瘤。肺段切除术要求切除两个以上相邻的肺段。肺楔形切除术要求切除距肿瘤至少 2cm 的正常肺组织。术者在开胸后确定肿瘤大小。


术中冰冻切片检查 包括肺段、肺叶、肺门和纵隔淋巴结以明确是否为 N0(如术前未获得病理诊断 者,需术中冰冻切片确诊)。淋巴结活检每组至少取一个淋巴结送冰冻切片。


术者同时在术中评估是否能行局限性切除。完成切除肺叶或肺段并对所有淋巴结组 进行采样后,术者应通过冰冻切片明确肿瘤已达到完全切除。如果发现分期超过 T1 或 N0,则应马上进行肺叶切除术并判断为不适合入组。


只有经以上步骤确定 符合入组要求后,患者才进入随机分组。随机分组在术中由研究中心通过电话确 认。我们可以发现,LCSG821 研究的设计即使放在今天也是非常严格的,所以该 研究的设计方法为随后的相关外科随机对照临床试验设计所效仿。


研究的结果令人失望:与肺叶切除术相比,接受局限性切除术的患者局部复 发率增加了 3 倍(楔形切除术增加 3 倍,肺段切除术增加 2.4 倍),与肿瘤相关 的死亡率增加了 50%!


在 LCSG821 中,有 25%(122/427)的临床Ⅰ期(T1N0) 患者在术中行淋巴结活检时发现更高的 N 分期,诊断肿瘤时的体积不同的三组 局部复发率和肿瘤相关死亡率相似。而且,出乎意料,局限性切除术没有减少围 术期死亡率,除 FEV1 外,长期肺功能也没有优势!


LCSG821 研究的结果有力地支持肺叶切除术仍为早期可切除 NSCLC 的金标准。局限性切除术局部复发率更高 提示原因可能是因为该术式无法完全切除的肺叶残留微转移灶或肺内存在 N1 淋 巴结微转移。


另外,胸片可能也不足以发现 CT 上常发现的多发小结节。然而, LCSG 因为得不到 NCI 资助而于 1989 年解散,所以 LCSG821 研究没有能够发表最 终的详细结果,这可说是该研究留下的一个遗憾。


在研究结果发表后的 20 年间,LCSG821 研究的结论未受到有力的挑战。但 也就在这过去的 20 年里,肺癌的影像诊断技术和病理组织学分类研究快速发展。 结合小样本回顾性的病例系列报告,提示某些特殊类型的小肺癌仅行局限性肺切 除术已然足够。


例如,研究显示,肿瘤大小 3~10mm 者淋巴结转移几率几乎为 0,而>2cm 的实性肺结节 N1 淋巴结转移可达 12%。于是,在 21 世纪第一个十年快要结束之际,分别来自北美和亚洲比较局限性肺切除术和肺叶切除术的多中心Ⅲ期前瞻性随机对照研究启动了。这一次,他们将在更高 的 起点上挑战 LCSG821 研究的结论。


2007年,北美的多中心Ⅲ期前瞻性随机对照临床试验 CALGB 140503 研究启动,研究将肿瘤长径≤2 cm 的周围型非小细胞肺癌ⅠA 期患者随机分为肺叶切除术组和肺段或楔形切除术组。


计划入组 1258 例患者。主要观察指标为无瘤生存期,次要指标为总体生存期、局部和全身复发率、肺功能以及围手术期并发症等。


2009 年,日本的多中心Ⅲ期前瞻性随机对照临床试验 JCOG0802 研究启动,入组标准为肿瘤长径≤2 cm 周围型ⅠA 期非小细胞肺癌,患者随机分为肺叶切除 组和肺段切除组,计划入组 1100 例患者。主要终点是总生存,次要研究终点为 无进展生存、复发情况、术后肺功能等指标。


这两个新研究基本上遵循了 LCSG821 研究的设计,入组标准和手术程序均相似。但这两个新研究并非简单地重复 LCSG821 研究,针对 LCSG821 的缺点有了新 的设计和更高的标准。首先,为达到足够的统计学效能,入组规模很大,都达到1000 例以上,这是多中心外科临床试验才能达到的样本量。


其次,两个新研究 均要求高分辨率增强 CT,与 LCSG821 的胸片相比,能够发现更小的多发结节。 此外,两个新研究都只纳入≤2 cm 的周围型肺部肿瘤,排除了纯毛玻璃样阴影(ground-glass opacity,GGO)。


最终,入组的患者按肺癌 2009 分期均属于 T1a, 肺肿瘤生物学上的一致性很高。两个研究都计划到 2012 年结束入组,所有患者 随访 5 年。参照 LCSG821 研究,从临床试验入组结束到获得初步的结果,我们可 能还要再等下一个五年,甚至是十年。


限于落后的影像学技术和对早期肺癌生物学特性认识的不足,LCSG821 研究 最终得出了局限性肺切除术劣于肺叶切除术的结论。肺叶切除术仍然是早期非小 细胞肺癌治愈性手术的标准术式。


局限性肺切除术仅限于妥协性的手术,应用于 肺功能不足、高龄患者。两个新研究给了我们新的期待,早期乳腺癌缩小手术范围的例子让我们也憧憬着早期肺癌不远的将来手术术式的转变。


为了使局限性切除术成为充分的肿瘤治疗,明确的术前及术中诊断是关键。术中决定小肺癌是否存在浸润成分的冰冻切片分析的准确性需进一步完善。冰冻 切片预测值的范围为 93-100%,但不是所有文章都明确报道冰冻切片分析的准确 性。


由冰冻切片评估肿瘤边缘可能存在问题,尤其是当两侧都使用过自动吻合钉 时。已尝试刮擦或冲洗装订线,并随后行细胞学分析。当行亚肺叶切除术时,对 于叶间、肺门或其他可疑淋巴结进行冰冻切片分析有助于评估分期,当发现阳性 淋巴结,只要患者无心肺功能的限制,建议行肺叶切除术。


临床研究对照的设计往往针对正反观点碰撞最激烈的地方,我们从上述几项 临床试验的设计可以看出亚肺叶切除的主要争议焦点和临界点。


JCOG 0804 入组直径小于 2cm 的腺癌,GGO 成分为主,实性成分小于 25%, 相当于最大浸润成分小于 0.5cm 的 MIA;JCOG 0802 入组直径小于 2cm 的腺癌, GGO 成分占少数,实性成分 25-100%,相当于浸润成分大于 0.5cm 浸润性腺癌中 的 LPA;CALGB 140503 没有规定实性和 GGO 的比例,入组人群主要是浸润性腺癌。


由此对于 JCOG 0804 入组人群生物学行为更好的 AAH 和 AIS 肺癌,目前主流 观点可以接受观察或亚肺叶切除,而对于小于 2cm 的 MIA-LPA-ID 手术方式的选 择,在没有新的证据时,不应急于在临床上扩大局限性切除的适应症,但可以在高龄、肺功能不良的患者进行妥协性手术。


目前国内王俊等也在高龄肺癌人群中 开展亚肺叶切除对比肺叶切除的临床研究。

图四 亚肺叶切除临床研究入组人群和肺腺癌新分类


二、 淋巴结切除范围个体化 美国肿瘤外科学院历时十年关于淋巴结清扫范围的多中心随机对照研究


ACOSOG-Z0030 公布结果,由于该研究设计的特殊性,和我们预期中的一样,这 是一项阴性结果的研究:系统性采样组和系统性清扫组的总体生存没有差异,4%的患者纵隔淋巴结分期在术中采样为N0,而清扫后为 N2(意味著 4% 接受不淋 巴结采样的患者为不完全切除,这部分患者可能失去后续辅助化疗所带来的获 益)。


在把这一研究的结论应用于临床实践前,需关注该研究设计中对“早期病例的高度选择性”和“传统淋巴结切除范围概念的变更”这两方面的因素:


1. 入组病例:病理 N0 和非肺门 N1,T1 或 T2 的非小细胞肺癌;2. 精确病理分期手 段:通过纵隔镜、胸腔镜或开胸活检胸内淋巴结;3. 采样和清扫的概念:术中冰 冻活检病理分期后随机分组。


右侧肺癌采样 2R,4R,7 和 10R 组淋巴结,左侧采样 5,6,7,10L 组淋巴结,并摘除任何肉眼可疑的淋巴结;


分配至采样组的患者 不接受进一步的淋巴结切除,随机至清扫组的患者进一步系统性摘除解剖标志范 围内的淋巴结及周围脂肪组织,右侧:右上叶支气管、无名动脉、奇静脉、上腔 静脉和气管间(2R 和 4R),临近上腔的血管前(3A)和气管后(3P)淋巴结;


左侧:膈神经和迷走神经之间延伸至左主支气管的所有淋巴结组织(5 和 6),要 求主肺动脉窗之间完全没有淋巴结组织并且保护好喉返神经。


不管是左侧还是右 侧,都应该清扫左右主支气管间的所有隆突下(7)淋巴结组织,清扫下肺韧带 上和食管旁的所有淋巴结组织(8,9),清扫完成后,主支气管、心包后和食管 表面应该完全没有淋巴结组织,所有肺叶和叶间淋巴结(11 和 12)应该在肺切 除过程中清扫。


将该结论应用于临床实践前,须关注研究设计中“早期患者的选择”和“LN 切除范围概念的变更”这两方面:①入组患者是病理分期为 N0 和非肺门的 N1,T1 或 T2 期的非小细胞肺癌(NSCLC);②通过纵隔镜、胸腔镜或开胸活检胸内 LN 手段进行精确的病理分期;③ 术中患者冰冻活检病理分期后随机分为采样组和 系统性清扫组。


在与 2002 年 Wu 等的单中心随机对照研究进行对比后,最终获得的结论非 常谨慎:若术中系统性肺门、纵隔 LN 采样的冰冻结果为阴性,进一步的系统性 LN 清扫不能给患者带来生存获益。


该结论并不适用于仅通过影像学诊断为早期 肺癌及精确病理分期为 N2 的患者,基于正电子发射体层摄影(PET)-CT 的临床 分期不等同于外科手术分期,若术中没采用该研究中的外科分期,则须按照 Wu等的建议,采用系统性 LN 清扫以提高分期准确性、改善生存。


该研究结论建立在欧美国家术前精确分期手段普及的基础上,体现了美国重视术前、术中 N 分期的观念。鉴于目前我国术前精确分期手段仍不足,以及与 传统采样术和该研究中系统性 LN 切除观念的差异,该结论目前并不适合在国内 现阶段推广。


而选择性淋巴结清扫 (selective nodal dissection) 是指根据早期肺癌的肿瘤部 位、影像学 / 病理表现和术中冰冻送检情况行个体化淋巴结清扫。


随着近年来影像诊断技术的进步,发现了越来越多的影像学表现为磨砂玻璃 样变 (ground-glass opacity,GGO) 成分为主,病理形态学以贴壁样生长为主的腺癌。


那么对于这些特定类型能否仅行选择性的淋巴结切除而不影响生存和局部复发 呢?来自日本的研究显示,筛查发现的早期肺癌患者 10 年生存率超过 85%。


肿瘤往往较小,不少患者肿瘤直径 1-2cm,甚至是磨砂玻璃样变,由上文可知,这 类影像学 GGO 肺癌和病理学 AAH-AIS-MIA-LPA 大部分重叠涵盖,淋巴结和肺外转 移率低,癌细胞也处于相对稳定的状态。而且老年患者为多,身体一般情况较差, 伴随慢性疾病多,选择性淋巴结清扫可能获益更多。


在特定患者中,要缩小非小细胞肺癌患者胸内淋巴结的清扫范围,必须拥有 可以有效预测淋巴结是否存在转移的方法。我们需要总结肺癌淋巴结转移的病理 解剖学规律,GGO- 腺癌的淋巴结转移几率,同时也要尽量减少在应用选择性淋 巴结切除时出现转移淋巴结残留。


单凭肿瘤大小对于判断腺癌是否有转移存在遗漏,系统性淋巴结清扫建立在20% 小于 2cm 和 5% 小于 1cm 的肺腺癌存在淋巴结转移的理论基础上。


而根据原发 肿瘤所在肺叶的淋巴结转移规律行肺叶特异性的淋巴结清扫 (Lobe-specific nodal dissection) 可缩小手术范围,虽然这一特殊术式仍没有形成共识,但和 “一刀切”的完全性淋巴结清扫相比可能具有一定优势。此外,回顾性分析显示, 在 T1 和 T2 肺癌,腺癌较鳞癌更容易出现纵隔淋巴结转移。


对于小于 2cm 且未累 及脏层胸膜的外周型鳞癌,出现淋巴结转移的几率很小。Asamura 等研究提示, 在肿瘤直径≤2cm 鳞癌患者或术中肺门淋巴结冰冻切片无转移的患者,淋巴结清 扫术是可以避免的。


结合分化好的腺癌亚型,如 AIS,MIA 和 LPA 可更好的预测转移规律。


Kondo 等的研究显示,肿瘤长径≤1cm 周围型腺癌且为 Noguchi 小肺癌病理分型 A/B 型(相当于 AAH-AIS-MIA-LPA),其分化较好,预后佳,这类临床分期为 Ia 期的患者可考虑楔形切除术和肺叶特异性的淋巴结切除,只要手术中冰冻切缘和叶特异性淋巴结阴性,可能避免更大淋巴结清扫范围。


Matsuguma 等的研究显示,影像 学上为 GGO>50% 和病理贴壁样生长为主的肿瘤,淋巴结转移或淋巴管侵犯可能 性极低,研究显示这类患者适合缩小手术范围。


新的淋巴结清扫术已被提议用于早期 NSCLC,包括由欧洲胸外科协会 (ESTS) 提出的特定肺叶的淋巴结清扫术和由 ACOSOG 提出的淋巴结系统采样。


因为肺癌 筛查项目的比例不断增加,IASLC/ATS/ERS 制订的腺癌分类也带给我们许多新启 示,正如 Van Schill 等报告,亚肺叶切除和淋巴结采样后,AIS 和 MIA 的 5 年无 病生存期可达到 100%。因此,如何选择亚肺叶或肺叶切除的患者以及选择性淋 巴结采样就变得至关重要。


总体而言,对于缩小肺癌淋巴结清扫术范围的需求不如乳腺癌和恶性黑色素 瘤迫切,因为后两者的手术均对功能和生活质量产生直接影响。


虽然至今没有证据显示淋巴结广泛清扫增加并发症及对肺癌术后患者生存质量带来明显影响,但这并不意味着在不需要尝试选择性淋巴结清扫。小肺癌的手术范围仍然需要我们 进一步探索,在“切除”和“保留”之间找到最佳的平衡点,达到治疗效果和生 存质量的优化。


三、总结


对于直径小于 2cm 的肺癌,Kodama 等发表的前瞻性个体化肺癌外科分类处 理策略值得我们借鉴和思考,该研究纳入 HRCT 直径小于 2cm 的肺部SPN,影像 学无肺门纵隔淋巴结转移,随着直径的增大和实性成分的增加而逐步增大手术切 除范围的策略:


对于小于 1cm 和纯 GGO 病灶采取观察随访,如果观察过程中出现肿瘤增大或者密度增高,则行亚肺叶切除或者肺叶切除,如果切缘阳性或者淋巴结冰冻阳性,则改肺叶切除加系统性淋巴结清扫;


对于 11-15mm 的部分实性 GGO,行肺段切除和淋巴结采样,如果切缘阳 性或者淋巴结冰冻阳性,则改肺叶切除加系统性淋巴结清扫;


对于 11-15mm 实性病灶或者 16-20mm 部分实性 GGO,行肺段切除和淋 巴结清扫,如果切缘阳性或者淋巴结冰冻阳性,则改肺叶切除加系统性 淋巴结清扫;


对于 16-20mm 实性病灶,行肺叶切除加系统性淋巴结清扫。该策略中, 限制性切除的 DFS 和 OS 仍显著优于肺叶切除,提示 GGO- 肺腺癌最主要的预后因素仍然是肿瘤本身的生物学特性,由此推荐个体化的切除策略。


四、 推荐观点


影像学 10mm 以下接近 100% 纯 GGO 病变,考虑为 AIS 或者 MIA 建议 CT 随 访,而不是立即手术摘除。


肺叶切除是早期肺癌的标准手术方式,AIS-MIA-LPA 可考虑亚肺叶切除,但仍 期待前瞻性临床研究所提供的术后复发率。


目前准确术中分期至少需进行基于肺叶特异性的淋巴结清扫,对于高比例GGO 的特殊亚组 [cT1-2N0 或非肺门 N1],系统性淋巴结采样比系统性淋巴 结清扫更为合适。


对于 AIS 和 MIA,淋巴结采样和清扫可能并不需要,但仍缺乏随机对照研究证实,目前可以针对高龄,肺功能临界值,合并疾病多的患者进行选择性应用。


术中冰冻评估肺部结节浸润成分和亚肺叶切除后切缘情况的准确性需进一 步考证,术中冰冻检查的流程需要进一步规范化从而更好地指导术中决策。


目前,新分类的外科推荐中,对于某些肺癌患者,亚肺叶切除和选择性淋巴 结切除的地位仍未完全确立,只是让我们看到了一种趋势。任何一种治疗理念的更新都要经历一个相对漫长的过程。


这需要 PET/ 纵隔镜 /EBUS 等术前精确分期手 段的普及、术中冰冻评估肺癌原发灶、区域淋巴结和切缘水平的进一步提高,我 们也期待更多的前瞻性随机对照研究提供证据,以更好的指导术中个体化决策。


肺腺癌新分类见证了肺癌外科切除范围观念从经验到循证再到个体化这一否定之否定的螺旋式上升过程。



原文作者为吴一龙、钟文昭、杨学宁


分享点击右上角“…”

戳题目下方“丁香园胸外时间”关注可得5个丁当