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本文原载于《 中华神经外科杂志》2017年第3期
1991年，Benabid等[1]通过脑深部电刺激术(deep brain stimulation, DBS)刺激丘脑腹中间核后发现，帕金森病(Parkinson’s disease，PD)患者震颤得到了有效改善。随后Limousin等[2]以丘脑底核(subthalamic nucleus, STN)作为刺激靶点时，除震颤外，僵直、异动等症状也得到了良好控制。目前，STN-DBS因其疗效确切、安全、可逆，已逐步取代损毁术成为外科治疗PD的常用方法之一。此技术虽已开展数十年，但其作用机制仍在探索之中。近年来研究发现，通过DBS电极记录得到的局部场电位(local field potentials, LFPs)在研究DBS作用机制及PD病理生理学改变时具有重要意义。其具有如下特点：(1)LFPs与PD患者临床症状具有相关性。(2)DBS术中，LFPs信号可被DBS电极直接记录。(3)LFPs可不受DBS电刺激的干扰，持续进行信号采集。(4)LFPs信号受电刺激强度调控。(5)植入DBS电极一段时间后，LFPs信号仍可被记录，且仍然受电刺激强度调控。(6)在PD动物模型中，以LFPs神经元放电及振荡作为反馈信号的闭环刺激模式在改善症状方面优于传统开环刺激模式[3]。本文对LFPs不同频段与PD不同症状间的关联及DBS治疗PD的初步机制综述如下。
一、LFPs简介
大脑高级神经功能以各级神经元生物电活动为基础并产生一定的电位变化，这些电位变化可通过细胞内记录、细胞外记录及头皮记录等方式被保存。具有代表性的是单细胞放电、LFPs及脑电图。其中LFPs由低频的细胞外电位波动所组成，反映了神经元局部网络的兴奋性和抑制性突触后电位的总和，突出了神经网络中各神经元的协同作用。LFPs不仅是简单的信号叠加，还包括各神经元信号在局部区域传输过程所携带的时间和空间信息，能较好地反映目标脑区的电活动，对于脑整合机制的研究有着重要价值，近年来受到广泛关注。
目前，通常把LFPs信号从频域和振幅上划分为δ，θ，α，β，γ等不同频段的滤波信号，不同频段信号其生理意义不同。(1)δ波：频率为0～3 Hz，幅度为20～200 μV。正常成人δ波只出现于睡眠期间，高幅度的慢波(δ或θ波)可能是大脑皮质处于抑制状态。(2)θ波：频率为4～7 Hz，幅度为100～150 μV。θ波在枕叶和顶叶比较明显，一般在困倦时可见，其出现是中枢神经系统抑制状态的表现。(3)α波：频率为8～12 Hz，幅度为20～100 μV。α波在枕部和项枕部最显著，其波形近似正弦波。正常人α波在清醒、安静、闭目时可出现，是大脑皮质处于清醒安静状态时电活动的主要表现。(4)β波：频率为13～30 Hz，幅度为5～22 μV。β波在额叶和顶叶比较明显。当被试者睁眼视物、进行思考时，β波即可出现。一般认为，β波是大脑在进行精神活动时所表现出来的。(5)γ波：频率31～200 Hz。以40 Hz左右最具代表性。近年的研究显示，自发的γ振荡活动属于神经系统的一种张力性活动，与机体的觉醒水平密切相关。(6)高频：目前对于高频波的生理意义研究较少，主要见于癫痫等疾病状态下[4]。
二、PD患者STN-LFPs的特征及其对DBS的响应
不同疾病状态下，LFPs具有相应变化。早期临床试验及动物研究发现，PD患者及PD动物模型中的STN神经元表现出更多的异常放电[5]。Guo等[6]以运动不能型PD患者为研究对象，探究β频带电活动时发现，其放电活动高于其他研究者所获得的结果。他们认为，这是由于其他研究中PD患者未进行明确分型，故获得的结果为不同分型的平均值。进一步证明不同症状对应不同的放电模式。现将PD患者及DBS术后LFPs不同频段的相应改变总结如下，但由于目前对δ频段及α频段的研究尚少，在此不做相应综述。
1．θ频段：
近年来研究发现，θ频段参与了PD患者冲动控制障碍(impulse control disorder, ICD)。Rodriguez-Oroz等[7]研究发现，与对照组相比，多巴胺诱导的ICD患者STN腹侧部在4～10 Hz频段出现异常活动，应用交互性分析发现，经皮下电极记录的ICD患者前初级运动皮质-STN在4～7.5 Hz范围内关联更频繁。因此，研究者提出，药物诱导的ICD与STN腹侧部中θ、α频段异常振荡相关，且这种障碍是由皮质-STN运动环路的异常所引起。Rosa等[8]的研究同样证实了STN参与ICD，即ICD患者在接收矛盾性刺激时，STN低频段(2～12 Hz)增加。而对于STN-DBS术后出现ICD行为，有学者提出，在决策过程中，STN在皮质－纹状体环路中充当闸门的作用，使其决策时间延长，进而减少冲动行为。而PD患者在STN-DBS后出现ICD可能与电刺激STN后，使其阀门作用减低有关[9]。因而我们发现，多巴胺或DBS电刺激均作用于STN，使其低频段出现异常放电，进而干扰皮质－纹状体环路，使其无法做出正确决策，出现ICD。
2．β频段：
β频段是目前研究较为深入的频段。大量研究发现，β频段与PD患者运动状态相关[10,11]，β振荡主要分布在STN背外侧[12]。Alegre等[11]对PD患者研究发现，STN中β频段主要参与动作起始阶段。执行运动的患者被告知停止运动时，β频带的同步化明显增多，而运动执行后β振荡减少，即β振荡参与运动的抑制过程。动物研究发现，应用1甲基-4苯基-1，2 ，3 ，6四氢吡啶(MPTP)处理大鼠后，其LFPs中的β振荡增多，随后在PD患者STN中也得到相同的结果。Hohlefeld等[13]发现，应用多巴胺受体拮抗剂后，可出现病理性β振荡。故研究者认为，过多的β振荡是由于多巴胺受体被剥夺后，诱导了大脑皮质－基底节环路发生改变，或者STN不同亚区之间同步化发生变化。而当患者服用多巴丝肼(美多芭)后，原本增高的β振荡功率会降低，并且服药后僵直、运动迟缓的改善情况与β振荡降低的程度具有相关性。与美多芭具有相似作用的是，STN-DBS术后，患者β振荡同样受到抑制，并且僵直、运动迟缓改善程度与β振荡受抑制的程度同样具有相关性[14]。进一步研究发现，β振荡频率与统一PD评定量表(unified Parkinson’s disease rating scale, UPDRS)中僵直的评分呈负相关[15]。
β振荡除与僵直、运动迟缓相关外，在异动、步态冻结等运动方面也有相应的作用。Toledo等[16]研究发现，步态冻结患者的高β频段功率较无步态冻结者明显增强，但其会随着左旋多巴对冻结步态的改善而降低。研究者认为，这种冻结步态是由于病理性β振荡干扰了额叶皮质－基底节网络，从而出现冻结步态。同样，异动与β振荡亦有关联。异动患者在8 Hz附近的频率会普遍增多[3]。此外，STN低频β振荡及α振荡与认知及情感亦存在关联，DBS术后通过控制异常振荡可能会减少PD患者认知及行为的损害[3]。
3．γ频段：
与β频段相关的是，γ频段的增加与运动的执行相对应[11]。有研究发现，PD患者基底节区γ频段减少[17]。PD患者未服用美多芭时，β频段占主导地位，而服用美多芭后β振荡减弱，γ带活动增多。因此，认为γ频段具有促进运动的作用。
静止性震颤是PD的主要临床症状之一。与僵直、运动迟缓不同的是，震颤的严重程度与多巴胺的缺乏程度或疾病的进展程度不具有相关性，提示震颤可能具有不同的病理生理学机制。Helmich等[18]认为，PD震颤症状可能与存在的2种相互叠加的脑网络连接机制有关，即小脑－丘脑－皮质及基底节－皮质运动环路。Hirschmann等[19]通过对肌电图和LFPs联合分析发现，震颤发生后STN的LFPs在震颤频率(4～9 Hz)及双倍震颤频率(β频段为主)的功率明显增加，并且这种功率的增加出现在震颤开始后的数秒，即震颤幅度达最大时。因此，研究者提出，功率的增加不是震颤的原因，但可反映STN神经元之间持续的感觉运动反馈过程；进一步提出，STN的活动与震颤幅度相关，即通过肌电图可记录到震颤幅度达阈值后，STN神经元出现持续放电活动。但也有研究认为，静止性震颤与γ频段间同样具有相关性。Weinberger等[17]的研究结果显示，静止性震颤与γ频段(35～55 Hz)的功率增高相关[17]。当震颤出现时，γ频段(35～55 Hz)振荡活动增加。进一步相关性分析发现，震颤增强后γ频段范围相应增加，同样当震颤幅度增强时，β与γ相关性的比值减低。表明PD患者静止性震颤与STN运动环路中β与γ频段的平衡被破坏相关。最新研究发现，DBS术后通过逐步加大电压至2.5～3.0 V，震颤幅度较无刺激时减少(48.9 ± 10.9)%，与此同时LFPs的低频γ频段(31～45 Hz)的功率下降了(92.5±3.0)%，且低频γ频段(31～45 Hz)的功率下降与震颤具有相关性。但研究中发现，震颤幅度的减弱发生在刺激电压增高及γ频段功率发生变化后的数秒钟，且在LFPs中，与震颤相关的频段并未出现在4～12 Hz，而出现在31～45 Hz间[20]。
目前，对于PD患者的震颤与LFPs各频段关联尚未得到明确结论，仍待进一步探讨。
4．高频振荡：
高频振荡(high frequency oscillations, HFO)是指频率大于200 Hz的局部场电位频段，早前的研究证明，高频振荡出现在经DBS治疗后的肌张力障碍、特发性震颤等运动障碍性疾病患者中。近年研究发现，PD患者中HFO在促进运动方面具有重要作用，即运动出现时频率增加，运动停止，频率降低。服用美多芭后，HFO功率随之增加[21]。随后研究发现了HFO功率与运动不能、僵直呈负相关[22]。进一步研究发现，HFO与β振荡的耦合可能在PD的病理生理机制中具有重要作用。应用多巴胺能药物后，PD患者β-HFO耦合显著减低[23,24]。HFO的改变可能是DBS改善PD患者运动症状的机制之一。
三、STN-LFPs在DBS治疗PD中的应用
DBS成功治疗PD的关键取决于：患者的选择、术中准确靶点定位、术后平稳可靠的程控及随访和药物调整。其中LFPs在靶点定位和术后程控方面均发挥作用。同时近来研究发现，LFPs可作为控制变量参与调控可感知DBS(adaptive deep brain stimulation, aDBS)[10]。
1．提高DBS电极植入中靶点定位的准确性：
STN-DBS治疗PD的疗效与靶点定位相关，故DBS电极植入位置的精准性成为决定术后疗效的主要因素。根据皮质-STN投射关系将STN分为背外侧感觉运动区、腹侧边缘区等亚区，其中改善PD临床症状的亚区位于背外侧[25]。目前，通过高分辨率CT 、MRI立体定向系统虽可计算STN靶点坐标，但却无法定位至亚区水平，即无法精确得知触点是否位于STN背外侧。有研究发现，当DBS电极穿过STN外侧部时(通过术中患者临床症状的改善及术后MRI确定)，β频段活动出现了局部的增加，通过此种方法可更精确地定位出STN的感觉运动区[26]。根据这一特征有研究者提出，术中LFPs记录可在STN定位方面替代微电极记录，并且可减少手术时间及出血的风险[27]。
2．术后程控触点选择：
术后个体化程控是患者获得良好治疗效果的另一个重要环节。研究发现，术后程控时触点选择在术中β振荡发生改变的位置，程控的有效性更高，获得相同治疗效果时使用的刺激参数(电压)更低[12,27]。2010年，Ince等[28]通过对术后LFPs的分析得出，静息状态下LFPs记录中能量最高的β带(13～32 Hz)及γ带(48～220 Hz)与DBS术后程控中最佳触点的选择相关，将触点放于β和γ带活动最多的位置时，程控效果最好。研究者认为，这可能是β和γ带的活动确定了受PD影响最严重的STN部分，而不是其周围组织。
3．作为控制变量参与调控aDBS：
近年来，为提高患者术后程控效率，aDBS系统越来越受到人们的关注。aDBS是以闭环刺激模式为基础，通过测量及分析能够反应患者临床症状的可控变量，并将其作为反馈信号，进而设置相应刺激参数，从而形成个体化、智能化刺激器。而充当这一反馈信号的即为LFPs[3]。通过对PD动物模型研究发现，aDBS优于传统的持续高频刺激[29]。随后的临床研究也证实，PD患者单侧应用aDBS后，运动症状的改善同样优于传统DBS[30]。最新研究发现，应用双侧aDBS的患者在运动症状未发生恶化的前提下，刺激时间只有传统DBS的45%。这将会明显减少电池能量的消耗。同时，aDBS因可调节刺激发放，进而降低刺激相关的不良反应。因传统的DBS可将刺激传到传导束，干扰正常生理性网络活动，故可产生发音困难等不良反应。虽然aDBS同样会将电流传到传导束，但因刺激发放只发生在β振荡病理性改变时，因而可减少刺激时间，减弱不良反应。而当服用美多芭后，β振荡受到抑制，刺激时间明显减少，阻止了药物与刺激叠加后带来的过度治疗及异动的出现。双侧aDBS或可成为治疗PD的一种安全、高效方式[31]，而探索PD患者不同临床表现所对应的LFPs变化是促进aDBS临床应用的动力之一。
综上，STN-LFPs不同频段的病理性振荡与PD患者运动迟缓、僵直、震颤等症状密切相关，且DBS对病理性震荡的抑制程度与PD患者运动症状的改善程度呈明显的相关性。另外，利用STN不同亚区的LFPs特性，有助于提高靶点定位的准确性，同时为术后程控时触点的选择提供参考。此外，LFPs可作为反馈信号参与aDBS参数的调节，为闭环刺激的实现提供重要的技术保证。
参考文献略
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