2022-01-29 09:07:19
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投资要点简介
癌症成为世界性难题：2012年全世界共新增1400万癌症病例并有820万人死亡。其中，中国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡，分别占全球总量的21.9%和26.8%。在2012年癌症病例统计中，中国并不是癌症发病率较高的国家，也不是癌症死亡率前列的国家，但是由于中国的人口基数庞大，使得中国成为了世界上癌症死亡数最高的国家。
测序服务下游应用市场超百亿美元：据BCC预测，测序服务将从2011年不超过10亿美元增长到2016年35亿美元，复合增长率为29%。根据Illumina的预估，基因测序服务市场容量有200亿美元，其中，肿瘤学120亿美元、生命科学50亿美元（包括生命科学工具、复杂病症，农业基因以及影响因子和宏基因组）、生育和基因健康20亿美元（孕妇和新生儿童的检测，以及基因健康）、其他应用10亿美元。现阶段，国内测序的临床服务在产前检测方面应用较多，而肿瘤基因测序市场则还处于待开垦状态。
政策开闸，有利于先发者：。其中，杭州迪安医学检验中心、深圳华大临床检验中心、广州达安临床检测中心以及中南大学湘雅医学检验所作为第三方检验所也位于榜单之中，对于获批的这些公司将具有明显的先发优势。
生物信息学分析或成为瓶颈：由于肿瘤存在着异质性，对于发现的突变基因，就需要判断其与疾病的发生有多大关联比较具有挑战性,目前肿瘤测序技术壁垒较高。更好、更多的测序仪决定了测序的质量和数据产量，肿瘤诊断易感基因设计是核心，同时更多的样本数据累积和生物信息分析能力对于提高公司竞争力也尤为重要。
重点关注：上市公司中建议重点关注达安基因（002030），迪安诊断（300244），其次关注北陆药业（300016，持有世和基因20%股权），新开源（300109，收购晶能生物100%股权，后者目前从事高通量测序服务），丽珠集团（000513，持有美国CYNVENIO公司13.64%股权）。
一、肿瘤测序势在必行
1、基因突变“助力”肿瘤形成
人体细胞的基因包含有原癌基因和抑癌基因。原癌基因是细胞内与细胞增殖有关的基因，在进化中高度保守，当该类型的基因发生突变，则会使得该基因发挥的功能增强，产物增多，使得细胞过度增殖，从而形成肿瘤。
抑癌基因也称为抗癌基因，在正常细胞中他们具有抑制细胞增殖的作用，当该类型的基因发生突变或者结构上的变异时，其功能则会减少或者缺失，从而无法对细胞发育、生长和分化调节产生控制，细胞则会过度增殖，从而也形成肿瘤。图表1展示的是直肠癌产生过程相关基因突变累及的过程，直肠癌的产生是不同的抑癌基因和原癌基因突变累积的结果。
2、人以群分，肿瘤以基因突变分
肿瘤存在着很大的异质性，不同患者即使拥有同一类型的肿瘤，但是导致其发病的肿瘤细胞内基因突变可能相差甚远，因此肿瘤内的癌细胞也很大可能会有功能的异质性（图表2）。仅以非小细胞肺癌为例，目前发现约25%的患者含有基因KRAS的突变，而其它患者还有不同的导致该疾病的常见驱动基因突变，包括编码表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）和V-RAF鼠肉瘤病毒原癌基因同源体B1（BRAF）的基因，表皮生长因子受体2（HER2）等。
基因组上变异的复杂性导致了肿瘤的异质性，肿瘤基因组上的变异有多种形式。基因组上的变异来源分为遗传性的突变以及由于环境因素导致的体细胞突变，主要有四种类型（图表3）。基因点突变包括了基因组上单个碱基的突变和基因组上小片段的插入缺失，是最常见的基因变异类型；结构变异则主要包含了染色体缺失、重复、倒位、易位等，一般都会造成比较严重的后果；拷贝数变异指的是基因组上大片段（1kb以上）拷贝数的增加或减少，是人类疾病的重要致病因素之一；融合基因则是指将两个或多个基因编码区首尾相连，置于同一套调控序列控制之下构成的嵌合基因。
针对不同个体的突变基因，应当有不同的靶向药物和治疗策略，实际应用中已经有成功的案例。内德•贾瓦迪就是在肿瘤“精准医疗”前沿的肿瘤专科医生。他曾经对已经被知名癌症中心（例如安德森癌症中心，西达-赛奈医疗中心等）都放弃治疗的四期（晚期）癌症患者（在2014年他接受了25个这样的个例），针对不同病人的不同肿瘤特异性基因组病变，采用了相对应的精准治疗，仅三个月之后，所有的患者都比预期的生存时间加长了，大部分患者的癌细胞消失40％到60％，而个别患者的癌细胞消失了90％。
3、二代测序为绘制肿瘤基因突变谱提供
二代测序技术，又称为高通量测序技术，能一次并行对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定。与传统的测序技术比较，二代测序技术具有高通量，低成本以及测序准确率高的特点（图表4）。特别是检测的准确率已经可以大于99.9%，这些优势也使得该项技术很适合检测肿瘤的基因突变。
基因测序技术服务于肿瘤个体化治疗目前主要应用在以下两方面：一是检测肿瘤易感基因，即通过DNA测序技术确认导致患者患病的基因或者受检者是否携带有肿瘤的易感基因，从而确定患者是因为何种基因突变导致了肿瘤，或者受检者在未来患有某种肿瘤的概率；二是肿瘤靶向药靶点检测，即在分子靶向药使用之前检测病人是否携带药物靶点，实现肿瘤的个体化治疗，提高用药效率，最终达到最佳疗效并减少治疗费用。
二、肿瘤测序相关政策暖风频吹
1.美国提出“精准医疗
早在2012年英国政府就已经发起了“10万基因组计划”。2015年1月20日，奥巴马在国情咨文演讲中提出了“精准医学”计划，呼吁美国增加医学研究经费，推动个体化基因组学研究，依据个人基因信息为癌症及其他疾病患者制定个体医疗方案（图表5）。
随后的1月30日奥巴马正式推出“精确医学计划”，提议在2016财年向该计划投入2.15亿美元进行美国100万人的基因组测序（图表6），以推动个性化医疗的发展。其中，肿瘤测序是整个计划的核心部分，最大一部分的投入是在于志愿者招募和测序方面，总共拨给了国家卫生研究院1亿3000万美元；7000万美元则流向国家癌症研究所用于解码肿瘤基因和开发新疗法；1000万美元提供给美国食品和药物管理局用于引进技术和专家；剩余的500万美元给予国家卫生信息技术协调办公室用于保障健康隐私和信息安全。
2、国内政策在探索中前行
2014年2月份CFDA突然叫停所有的基因检测项目和基因测序仪生产（图表7）。紧接着，3月份开始进行测序技术临床应用试点的申报工作。随后，从2014年7月批准华大基因（BGI）的测序仪器和部分测序产品，2015年3月公布了第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位名单。从CFDA和卫计委去年到现在的一系列动作看出，国家对于基因测序市场的态度既谨慎但同时也非常积极。
2015年3月11日，科技部召开国家首次精准医学战略专家会议，首次提出中国精准医疗计划，目前相关部委正在就这笔经费的筹集与投向等进行研究论证。
三、癌症病例“野蛮生长”
1、全球癌症患者激增
世界卫生组织发布的《2014年世界癌症报告》指出全休癌症负担正在不断加重，8个死亡病例中就有1个就是癌症，依靠治疗无法有效地遏制癌症蔓延，预防才是控制它最具成本效益的长期策略。全球癌症病例预计癌症新增病例会从2012年的1400万，递增至2025年的1900万，到2035年将达2400万。2012年到2035年的复合增长率为23.7%（图表8）。
2、中国癌症患者数量增长不容乐观
2012年全世界共新增1400万癌症病例并有820万人死亡。其中，中国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡，分别占全球总量的21.9%和26.8%（图表9）。此次统计的世卫数据略低于中国自己的统计，根据全国肿瘤登记中心发布的2012年数据，中国每年新增癌症病例约350万，约有250万人因此死亡。
在2012年癌症病例统计中，中国并不是癌症发病率较高的国家，也不是癌症死亡率前列的国家，但是由于中国的人口基数庞大，使得中国成为了世界上癌症死亡数最高的国家。
3、我国癌症生存率需引起重视
过去十年，中国男性的肺癌高发，女性乳腺癌高发。发病率排名前列的有：结直肠癌、男性前列腺癌、女性乳腺癌、甲状腺癌、宫颈癌等。同时在五年生存率上，肺癌仅只有16.1%，而接下来依次为胃癌（27.4%），肝癌（10.1%）以及食管癌（20.9%）和结直肠癌（47.2%）（图表10）。
四、肿瘤 测序市场前景看好
1、肿瘤测序服务------尚待开垦的“处女之地”
据BCC预测，测序服务将是整个产业链中市场增长最快的，从2011年不超过10亿美元到2016年35亿美元，复合增长率为29%。根据Illumina的预估，基因测序服务市场容量有200亿美元，其中，肿瘤学120亿美元、生命科学50亿美元（包括生命科学工具、复杂病症，农业基因以及影响因子和宏基因组）、生育和基因健康20亿美元（孕妇和新生儿童的检测，以及基因健康）、其他应用10亿美元(图表11)。
现阶段，国内测序的临床服务在产前检测方面应用较多，而肿瘤基因测序市场则还处于待开垦状态。
2、国内肿瘤测序市场“小试牛刀”
2014年3月，，其中明确了申请试点的四个基因测序项目包括产前筛查、遗传病诊断、植入前胚胎遗传学诊断、肿瘤诊断和治疗。2014年12月22日，，但是这些临床试点仅包含前三个项目，而肿瘤诊断和治疗临床试点单位的确定迟迟未出，可见对此的谨慎。
。其中，杭州迪安医学检验中心、深圳华大临床检验中心、广州达安临床检测中心以及中南大学湘雅医学检验所作为第三方检验所也位于榜单之中，对于获批的这些公司将具有明显的先发优势。
肿瘤测序的先发优势相较于无创产前筛查会显得更加明显。首先，肿瘤领域的基因测序是精准医疗最重要的组成部分，其应用将覆盖肿瘤的易感基因检测，早期筛查，疾病确诊，个性化用药指导，随诊与疗效评价等众多治疗环节；其次，肿瘤作为人类寿命的头号威胁其发病率和消费刚性远超产筛市场；同时，肿瘤诊断的高通量测序相对于无创产前筛查，其数据解读难度更大，而且基因突变和肿瘤关系的个性化解读需要有足够多的样本数据支持。
3、肿瘤测序市场细分领域渐露雏形
肿瘤测序市场应用领域根据对癌症指导时间点可以大致分为四种，包括癌症的超早期筛查，化疗靶向药物指导，癌症预后的监控、最后的风险评估以及基因治疗指导。癌症超早期基因筛查已于2014年陆续进入市场，随着大公司样本数据的积累以及价格的下降（目前普遍都在上万元以上），该应用会越来越多地得到认可；化疗用药指导的应用最为成熟，市场竞争比较激烈；肿瘤愈后监控呈现出刚需的市场前景，但还须获得医院的认可；肿瘤基因治疗一直处于研究阶段，世界范围内均未实现突破，商业化路途较为遥远（图表13）。
五、肿瘤测序服务商业模式分析
1、美国CLIA认证下的肿瘤测序服务
临床实验室改进修正案(CLIA,。CLIA认证是美国临床实验室委员会颁发的实验室资质证书，规定了临床诊断实验室操作的规范，实验结果的准确性、可靠性。通过该认证的实验室，就可以有资格使用二代测序技术对临床肿瘤样本进行检测。
参与肿瘤测序服务市场竞争的参与者基本都申报了自己的专利或者从科研机构获得了当地市场的专利授权，这样在开展相关服务的时候才拥有一定资质。美国现在肿瘤测序服务主要采用的都是第三方实验室的模式，,由通过医师进行推广。
2、国内肿瘤测序服务商业模式多元
如图表15所示，对上游仪器的采购方面，目前存在着自主研发，收购国外供应商，与供应商合作等模式，大多数中小企业还是依赖于上游供应商。销售模式包括与医疗机构，药企等的合作。交付方面网络覆盖尤为重要，有些公司是直接到医院采集血样或者在医院设置采集点，而物流能力和质量控制则因公司而异。
3、第三方检测与医院投放并行
，。从CFDA和卫计委公布的肿瘤检测临床应用试点单位类型可以大体分为第三方检测机构（独立的医学检验所）和医疗机构两种类型。从商业模式上看，大致可以分为医学检验所（第三方检测）和医院投放两种模式（图表16）。医院投放模式资产较轻，主要面向的市场是那些有资质和实力自己做肿瘤测序、尤其是有科研需求的医疗机构，采用销售耗材的商业模式。
医学检验所是重资产的模式，行业准入门槛很高，虽然它们也申请到了临床应用试点，但是依然还是需要从医院寻找终端需求。目前政策下，医院是肿瘤测序市场的唯一合法入口，但并不排除未来政策环境可以允许医学检验所本身具有采集血样的资质。如果存在这种情况，那么医学检验所就有了直营的商业模式，对于第三方检验来说则会有更好的市场。
六、肿瘤测序技术壁垒高
1、测序仪 决定测序质量
测序仪是决定测序质量的关键因素，全球市场二代测序设配制造商主要有Illumina，Lifetechnologies，罗氏等。根据Genomeweb对2013度年全球测序仪器市场调查结果显示，Illumina占据了全球测序仪器市场71%的份额，Lifetechnologies则排名第二分得16%的市场份额，罗氏和PacBio则以10%和3%分列第三和第四位。Illumina由于具有不同的测序仪系列，更高的测序数据量以及准确率高等优点备受青睐（图表17）。
肿瘤测序服务目前已经有标准成熟的操作流程，最终产生的数据质量很大程度上依赖于测序仪的质量，而目前二代测序仪价格都比较高，拥有更多、更好的测序仪的肿瘤测序服务公司毋庸置疑会有更大的比较优势。
2、肿瘤诊断易感基因设计为核心竞争力
由于肿瘤发生的突变基因牵涉复杂，而且随着科学研究的不断深入，与肿瘤相关的基因处于动态变化中，所以对于肿瘤诊断易感基因的选择是医生选择该产品的首要考虑因素。根据市场调查，肿瘤测序公司的服务套餐主要分为两种：全景式的肿瘤诊断套餐以及特定肿瘤诊断套餐（图表18）。
全景式的肿瘤诊断套餐涉及的基因较多，一般都需要测定上百个以上基因，这种套餐一般针对的是所有肿瘤类型（需要区分是实体瘤或液体瘤），力求全面覆盖。根据市场调查，由于覆盖基因数比较多，这种套餐的市场价格都要上万元以上。
特定肿瘤诊断套餐目前针对是研究比较深入而且相关致病基因也有经过研究报道证实的疾病类型，如乳腺癌，卵巢癌和肺癌等。由于不同的肿瘤涉及的基因个数不同，测序的市场价格也从几百元到上千元不等。
3、样本数积累和信息分析能力至关重要
既然肿瘤存在着异质性，那么对于发现的突变基因，就需要判断其与疾病的发生有多大关联，如果已经有足够的样本数据累积，那么就有更大把握确定肿瘤的致病基因，这样对于那些较早进入肿瘤测序市场以及有更多样本数据积累的公司是有所裨益的。
以华大基因为例，目前其正在组建国家基因库（图表19），在2014年9月提出了“十万肿瘤科研计划”和“万人肿瘤‘基线’研究计划”两大部分。其中十万肿瘤科研计划集中对抗五大类高发肿瘤：呼吸系统癌症(肺癌)、妇瘤类(乳腺癌/卵巢癌)、消化系统癌症(结直肠癌)、泌尿系统癌症(肾癌，前列腺癌)、血液系统癌症(白血病，淋巴癌)，与全国各大科研院所及医院合作，计划每一种肿瘤收集至少1万份样品;“万人肿瘤‘基线’研究计划”计划测定10000人的肿瘤相关基因突变、蛋白标记物、免疫系统多样性等相关指标，通过比较不同性别、年龄段健康人群和已确诊的癌症早期、中晚期人群之间的各项指标变化，划出健康人群和肿瘤患者之间在基因变化等指标上的“分水岭”，构建中国人群癌症早期发病的肿瘤“基线数据库”，为癌症的早期临床诊断提供重要依据。
根据Ebiotrade的市场调查，有69%的被调查人员认为测序数据分析师是测序中最大的瓶颈。同时由于测序流程中的样本制备、上机测序等步骤已经逐渐成熟，而下游的数据分析伴随着数据量的增加，需要有相对应的程序算法，这也使得其成本无法下降得太快。目前测序总成本中信息分析成本差不多在一半左右，但是随着时间轴继续推移，由于除信息分析成本外的其它测序成本下降速度快于信息分析成本，测序总成本中生物信息分析成本所占据的比例也会越来越高（图表20）。公司的数据分析能力不但对其自身的成本控制有影响，对其肿瘤测序的市场认可也将发挥越来越大的作用。
七、国内外肿瘤测序公司分析
1、Foundationmedicine---国外资本角逐肿瘤测序市场缩影
Foundationmedicine致力于开发肿瘤的基因检测技术，该检测技术目前主要有针对于肿瘤基因超早期筛查。FoundationMedicine公司于2010年4月由三石风险投资公司创办。公司于2012年获得了美国CLIA认证，采用第三方实验室模式，主要通过医师进行推广。
公司目前有10台测序仪，每天肿瘤测序数据产量可以达到600G。已经有超过10000个的样本积累，市场有两款肿瘤测序产品。覆盖315个基因的FoundationOne为全景的实体瘤测序套餐，覆盖405个基因的FoundationOneHeme则为全景的液体瘤测序套餐。两款肿瘤套餐的市场价格都不便宜，FoundationOne为5800美元，FoundationOneHeme则为7200美元。
2013年该公司获得比尔•盖茨等投资人所投资的1350万美元，使其总融资额达到5600万美元。2014年在纳斯达克上市，2015年1月罗氏公司以每股50美元的价格向FoundationMedicine公司支付7亿8千万美元，公司还以相同的价格再额外购买了价值2亿5千万美元的股票。这些投资再加上罗氏公司与FoundationMedicine公司之前价值1亿5千万美元的投资，使得罗氏公司获得了其56%的股份，成为了FoundationMedicine公司最大股东。截止到2015年6月12日，公司的总市值为14.3亿美元。
FoundationMedicine的业绩表现上也稳扎稳打，在2012年6月的总收入为187万美元，到2014年年底，总收入增长到1868万美元，短短两年半时间，公司的总收入增长了近十倍，而净利润率也从2012年6月的-3.25%增长到2014年年底的-0.71%（图表22）。
2、CYNVENIO----国内公司在肿瘤测序的“外国布局”
CYNVENIO公司成立于2008年，专门从事肿瘤基因检测服务，为全球首家采取高纯度提取循环肿瘤细胞群来进行DNA测序的企业。公司目前已经获得CLIA认证，目前拥有两款商业化产品LiquidBiopsy和ClearID。其中，LiquidBiopsy为血液肿瘤细胞的分离纯化仪器，通过该系统可以从血液中分离得到高纯度以及高浓度的稀有细胞群，处理得到的样本可以直接送去进行PCR或者测序验证；而ClearID为血液细胞富集试剂盒。
图表23展示的CYNVENIO对血液样品的处理流程，第一步是标准的血液样本处理，第二步通过使用ClearID在LiquidBiopsy仪器上富集纯化罕见细胞，然后第三步在其通过CLIA验证的实验室进行下游的测序分析，最后两步则是得到分析报告从而反馈给医生。
CYNVENIO公司2014年末资产总额为1931138美元，负债总额为4047575美元；2014年度实现营业收入1173859美元，净利润-4715897美元。丽珠集团(000513)5月7日晚间公告，公司与美国CYNVENIO公司签订了优先股投资意向书，公司计划出资1000万美元认购CYNVENIO公司的B轮优先股。此次融资后，公司将持有CYNVENIO公司18.03%股权。
3、安诺优达-------肿瘤测序
安诺优达是国内较早进入肿瘤测序领域的公司，其在2013年就已经推出基于二代测序技术的肿瘤基因检测服务。在当时就可一次性检测42种高发性肿瘤的110个相关基因。公司目前拥有3台Hiseq2500，两台NextSeq500，测序仪数量在国内测序服务公司中处于中等水平。
公司采取的推广模式也是通过与各大医院合作，然后以独立的第三方医学检验所进行肿瘤测序。安诺优达推出MyGenome遗传性肿瘤基因检测套餐。针对中国人群高发肿瘤，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、前列腺癌、鼻咽癌、膀胱癌等，提供以下四种检测选项（图表24），根据具体肿瘤类型从几百元到上万元不等。
公司在早期针对女性易发肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌等，以女性癌症的个体化治疗为切入点。但目前公司仅有针对女性乳腺癌的BRCA1和BRCA2（多个研究报道跟乳腺癌发病密切相关的两个基因）检测。
乳腺癌是女性中最高发的癌症，研究显示，BRCA1/2基因突变携带者患乳腺癌的风险随年龄的增长而不断增高，到50岁时，患乳腺癌的风险可达37%，到80岁时，患乳腺癌的风险可达80%以上（图表25）。
公司已经获得了产前诊断和筛查的临床试点资质，但2015年3月的首批肿瘤基因测序临床试点单位主要都是依托于上市公司（华大基因，达安基因，迪安诊断）的检验所，该公司暂未获得通过。
公司建立了Mygenome网站用于个人基因组的检测服务，而且从网站可以看出其正在建立“私享基因银行”，“数字健康档案”等数据库，这些数据库对于肿瘤测序服务至关重要，再加上其早期积累的临床样本数据相信能够为其后续的申请提供有力的支持。
4、世和基因------肿瘤测序后来者的谋篇布局
世和基因生物技术有限公司是由在北美的一批海外华人科学家于2008年组建的，主要致力于癌症个体化医疗诊断，世和的北美总部位于加拿大多伦多，中国总部落户于南京，同时公司在美国斯坦福设有科研分部。
官网上显示公司提供的服务有高通量全景癌症基因检测、健康人癌症预警检测、视网膜母细胞瘤分子基因检测。根据市场调查，后两者现在暂时还没有进行推广，最主要的是高通量全景癌症基因检测试剂盒--“世和一号”（市场零售价15000元左右）。
世和基因的推广模式也是通过覆盖医院的模式进行“跑马圈地“，多为具有学科地位的大三甲医院及肿瘤医院，预计2015年累计病例将超过1500例。整个肿瘤测序服务从一开始取得病人样本，然后进行测序，生物信息学分析，到最后给医生结果，形成了一个有效的闭环（图表26）。
北陆药业(300016)通过向南京世和基因增资3000万元，认购其增资后20%的股权,但同时需要注意的是公司暂时并无任何一个项目获得测序临床试点资质。
5、国内其它主要肿瘤测序公司
国内肿瘤测序的龙头地位为是华大基因占据，不仅由于其体量庞大，更由于其各项测序服务都获得政策审批通过，目前肿瘤检测产品包括遗传性肿瘤的筛查以及一次性检测508个肿瘤相关基因的试剂盒。
目前国内还有规模比较大的基因测序服务公司如诺禾致源、达安基因、迪安诊断都还没有成熟的肿瘤测序产品正式推出，这些企业在该测序服务细分领域都已经涉足（图表25）。
其它还未获得肿瘤基因测序临床试点单位的公司也在“跑马圈地”阶段，目前各公司肿瘤基因测序的推广渠道较为单一，主要是与医院合作及直销。肿瘤医院和医院肿瘤科既是基因测序公司研发争夺的主战场，也是未来的主要推广渠道，尤其是最高级别的公立三甲医院。
上市公司中建议重点关注达安基因（002030），迪安诊断（300244），其次关注北陆药业（300016，持有世和基因20%股权，后者目前从事高通量测序服务，但暂无一项测序服务获批），新开源（300109，收购晶能生物100%股权，后者目前从事高通量测序服务，但暂无一项测序服务获批），丽珠集团（000513，持有美国CYNVENIO公司13.64%股权），后者专门从事肿瘤基因检测服务）。
来源：东吴证券
作者：洪阳、许希晨
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