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随着社会的高速发展，车祸、坠落等致伤因素增多，创伤性颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）的发生日益频繁。静脉血栓栓塞（venous thromboembolic events，VTE）包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonaryembilism，PE），是TBI患者的严重并发症，导致患者的致残率和病死率增加。低分子肝素虽然可有效降低VTE的发病率，但当患者存在TBI时，预防性抗凝会增加颅内出血的风险，故目前临床中尚无统一的预防意见。本文参考国内外相关文献，对TBI患者VTE的发病率、危险因素及药物预防策略综述如下。
一、TBI患者VTE的发病率及危险因素
（一）TBI患者VTE的发病率和病死率
在没有机械或药物预防的情况下，TBI患者DVT和PE的发病率和病死率相当高。最近的一项前瞻性研究发现，36例TBI患者DVT和PE的发病率均为6%。Denson等回顾性研究发现，VTE在单纯TBI患者中的发病率为25%。Kim和Brophy等发现，TBI患者VTE的发病率为3.8%。PE是导致外伤患者死亡的第3大病因，其主要的栓子来源是DVT，其发病率随预防措施和监测形式的不同而变化，在外伤患者中平均发病率接近2%，但病死率却高达30%。不同研究中TBI患者VTE的发病率波动较大（0%～58%），其可能原因是疾病的严重程度、VTE的监测方法、预防措施等存在差异。
（二）TBI患者发生VTE的危险因素
Kim等回顾性研究发现，TBI患者发生有症状VTE的危险因素包括年龄>40岁、吸烟、肥胖、制动超过72 h、感染、留置中心静脉导管、麻痹性痴呆、开颅手术等。当TBI患者存在以上因素时，如不采取有效的预防措施，VTE的发病率将大大增加，甚至高达25%。Knudson等回顾性分析美国大学全国外科数据库中的1 602例DVT患者的临床资料，结果显示，简易损伤量表评分≥3分是DVT发生的独立危险因素。
二、VTE的诊断和治疗
（一）VTE的诊断
依据患者临床表现及医师的临床经验，如怀疑静脉血栓形成，则行相关的检查确诊。下肢深静脉、小腿深静脉和胭静脉为DVT的最好发部位，其次为髂及股静脉。若患者存在肿瘤病史、瘫痪或近期下肢石膏固定、近期卧床>3 d或4周内大手术、沿深静脉走行的局部压痛、全下肢水肿、较健侧小腿周径增大>1 cm等则高度怀疑DVT可能。急性VTE时D-二聚体会升高，但特异性差，对VTE无诊断价值，如低于正常水平高限，则具有重要的排除诊断价值。超声具有无创、重复等优势，是诊断DVT最简便的方法，且对提示PE和排除其他心血管疾病以及进行PE危险分层有重要价值。
PE的临床表现缺乏特异性，若既往无心、肺疾病的患者突然发生无法解释的呼吸困难、呼吸频率加快，部分有胸痛伴恐惧感、多汗、晕厥、心悸等则高度怀疑PE。CT或磁共振肺动脉成像、肺动脉造影是临床上常用的确诊手段，但需要注射对比剂或为有创性检查，TBI患者往往因病情不稳定或存在再出血风险，多无法耐受。对于疑似PE，目标导向多器官超声检查较单一器官的超声检查更敏感，可提高临床预测的准确性。目标导向多器官超声检查诊断PE的标准为，肺部超声至少见到一处胸膜下肺梗死病灶，或心脏超声发现右室扩张或右心腔内血栓，或下肢静脉超声检查出DVT。对于目标导向多器官超声检查除外PE的患者，医生需要对其出现的症状做出解释，即指出是否存在可供选择的超声诊断，其中包括肺炎、胸腔积液、弥漫性问质综合征、心包积液及主动脉夹层等。
（二）VTE的治疗
因为低分子肝素半衰期不是剂量依赖性的，与普通肝素相比有较低的抗血小板聚集作用、抗X因子抑制效应更稳定、较少使蛋白C抗原减少、更低的补体激活、更少的抑制血小板聚集等作用，并且大出血和血栓栓塞复发的风险较低。因此，2012年，美国胸科医师学会（ACCP）指南推荐使用低分子肝素用于早期抗凝治疗。该指南推荐，对于急性DVT，根据体重调整剂量皮下注射低分子肝素，1次/12 h。如果伴有高度出血风险，故推荐长期抗凝治疗。其他的治疗方法还有溶栓治疗、手术取栓、下腔静脉滤器放置、体位治疗等，均需根据具体情况进一步选择。而急性PE的治疗除一般生命支持外，紧急抗凝治疗和维持治疗与急性DVT相同，只是对于早期全身溶栓治疗有争议，因为溶栓有增加出血的风险，推荐用于伴有心源性休克或持续低血压的高危PE患者，其他情况下应谨慎使用。此外，对于高危PE患者有溶栓禁忌或失败时，还可采取外科肺动脉血栓清除术或经皮导管血栓切除和碎栓术。
三、TBI后VTE的预防
（一）预防策略
目前的主要预防方法有机械预防、下腔静脉放置滤网、抗凝药物预防。有效的预防措施可以降低VTE的发病率。一项研究显示，57例TBI患者在没有机械预防下DVT的发病率为16%，而用弹力袜治疗的患者DVT的发病率为8.8%，联合使用弹力袜和间歇充气治疗的患者DVT发病率为9%。机械预防主要方式有阶梯压力弹力袜、下肢间断充气治疗、下肢静脉泵等。机械预防对于VTE的预防有一定作用，但对于存在较多危险因素的TBI患者，并不能有效降低VTE的发病率，只能作为辅助预防措施。下腔静脉放置滤网可有效地降低PE的发生率，但却增加DVT的发生率，并存在感染、血肿形成、滤器移位、滤器损坏、下腔静脉损伤、下腔静脉血栓形成等并发症。因此，下腔静脉放置滤网预防VTE的获益有待进一步探讨。预防性应用抗凝药物可以有效降低VTE的发生，但因其有增加再发脑出血的风险，限制了其在TBI患者中的应用。
（二）TBI患者预防性应用抗凝药物的相关问题
1.有效性：关于药物预防TBI患者VTE发生的有效证据仍然有限。Scudday等的研究只表明在TBI患者低风险人群中药物预防VTE的有效性。尽管Norwood等的2个研究发现，对于TBI较轻并且稳定的患者早期药物抗凝治疗DVT的发病率低于2%，但因为缺乏对照组，尚不能得出药物预防能有效减少VTE发生的结论。然而，尽管选择人群和结果测定的不同，仍然有理由相信在TBI患者中药物预防能有效防止VTE的发生，但需要更多的研究得出更有力的证据来证明其有效性。
2.安全性：因存在继发颅内出血的风险，故TBI患者预防性使用抗凝药物是否安全是最具争议的问题。2012年，Kwiatt等的一项多中心研究发现，患者接受预防性药物抗凝治疗后明显增加了颅内出血的发生，并因此认为预防性药物抗凝治疗是脑出血的独立危险因素。Levy等的研究强调，在开始使用抗凝药之前确保脑出血稳定的重要性，药物抗凝对于伤后24 h且脑出血稳定的患者是安全的，但也同时发现，对于有活动性出血的患者使用药物预防，继发出血的风险会增加13倍。多变量回归分析表明，存在活动性出血的患者应用药物预防性抗凝与继发脑出血密切相关，但对初始颅脑CT显示脑出血稳定的患者则不存在这种关联。Phelan等的一项随机对照研究显示，应用依诺肝素组与安慰剂组的TBI患者脑出血的发生率差异无统计学意义，该研究选择的是颅内损伤稳定的低风险TBI患者（6 h内呈现轻度损伤状态或者24 h内颅脑CT示出血稳定），这仅能提示药物预防性抗凝不增加低风险TBI患者继发脑出血的风险。Scudday等的研究认为，脑出血稳定或好转的TBI患者，损伤后24 h开始应用药物预防抗凝，可减少VTE的发生率而不增加继发脑出血的风险。根据已发表的文献报道，TBI患者使用抗凝药物预防VTE继发脑出血的发生率波动在0%～15%，变化范围较大，其原因可能与各研究选择的人群不同有关。
对于损伤较严重的或存在活动性出血的患者继发脑出血的发生率较高，而对于损伤较轻或出血稳定的患者发生率较低。因此，根据上述结论或许可以认为，对于出血稳定的TBI患者应用药物预防性抗凝是相对安全的。
3.开始用药的时间：没有有力的证据可以确认TBI患者何时开始抗凝，有3个研究提供了描述性结果。简易损伤量表评分>3分的患者早期（入院72 h内）应用普通肝素不会增加出血性并发症Ⅲo；继发脑出血与抗凝治疗无关；钝器所致颅内出血稳定的TBI患者早期（入院72h内）应用药物预防VTE是安全的。Koehler等和Salottolo等的研究均认为，与晚期预防组（入院>72 h）相比，早期预防组（入院72 h内）对继发脑出血的影响差异无统计学意义。并且Koehler等发现，晚期预防组开始药物预防之前发生继发脑出血的可能性更大，表明在临床工作中存在选择偏倚，即对于高危脑出血患者外科大夫更愿意延迟开始抗凝。
另外此研究发现，开始药物预防后继发脑出血发生率非常低，并不能表明药物预防在TBI患者中是安全的，而更可能表明主治医生更愿意等到继发脑出血危险降低后再给予药物抗凝。一般出血稳定是继发脑出血评估的重要原则，Phelan等和Scudday等认为，脑出血稳定的患者预防性抗凝不增加继发脑出血的风险。Farooqui等口副的研究认为，TBI患者损伤稳定后24 h开始应用低分子肝素或普通肝素预防DVT是安全有效的，其具体实施方案为，所有患者入院后行头颅CT检查，间隔24 h复查头颅CT，如果没有新的出血，则开始预防治疗；对于头颅CT显示存在脑出血、凝血病和有急性出血症状的患者延迟开始时间。预防措施开始后约48～72 h再次复查头颅CT，评估颅内出血的进展情况。Saadeh等和Thorson等也同意该方案的可行性。Carlile等的多中心研究发现，药物预防对于TBI康复中心的患者不能有效地降低VTE的发生，应该更早地应用药物预防。TBI患者是否应该早期开始药物预防还需要更多研究验证。
4.抗凝药物的选择和用药方法：已有研究比较低分子肝素和普通肝素用于预防TBI患者VTE发生的有效性和继发脑出血的危险性，未发现2种药物间存在明显差异。Minshall等的研究发现，依诺肝素组PE、继发出血及病死率的发生率低。然而，他们同时发现，普通肝素组损伤严重程度评分和脑简明损伤评分（AIS）更高，提示结果的不同可能至少部分是由于2组损伤严重程度不同所致。但因低分子肝素半衰期不是剂量依赖性的，在应用中与普通肝素相比作用更优越，大出血和血栓栓塞复发的风险较低，2012年的ACCP指南和一些文献中对TBI患者的药物预防更推荐使用低分子肝素。Raychaudhufi等和Litofsky推荐的药物预防方法为，对于年龄大于15岁的TBI患者、损伤后24 h颅脑CT提示脑出血稳定开始使用依诺肝素钠30 mg，2 次/d（若体质量<60 kg，可采用0.5 mg/kg）。对于肌酐清除率小于30 ml/min或体质量指数大于35 kg/m2的患者，推荐依诺肝素钠30 mg，2次/d。Phelan等和Foreman等的研究有相似的用法。Kleindienst等的研究在损伤后24 h复查颅脑cT提示脑出血稳定开始使用舍托肝素18 mg，1 次/d，认为是安全有效的。
依诺肝素钠、舍托肝素均为低分子量肝素制剂，具有很强的抗血栓形成和溶栓作用，使用推荐剂量总的凝血指标无明显变化，血小板聚集时间及和纤维蛋白原的结合也无变化。
四、结论与展望
决定TBI患者是否使用抗凝药物预防VTE，需要根据患者病情权衡利弊。药物预防对于病情较轻或脑出血稳定的低风险TBI患者也许是安全的，但需要进一步的研究验证。由于已有的参考文献质量的差异，需要更多的证据证明药物预防VTE发生的有效性，以及确定药物的种类、剂量和开始使用时间。
来源：中华神经外科杂志2016年11月第32卷第11期
