经导管二尖瓣反流治疗的现状及展望2017

转载自公众号：中国医学前沿杂志（电子版）

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作者：潘文志，周达新，葛均波

二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）治疗经历了传统的外科胸骨正中切口手术和近期的微创小切口手术治疗的时代，目前正迎来经导管介入治疗时代[1]。二尖瓣反流介入治疗技术已成为介入心脏病学最热门的几个研究方向之一。本文对二尖瓣反流介入治疗的现状做总结，并对其未来进行展望。

MR是最常见的心脏瓣膜疾病。MR在总体人群中的发病率为1.7%，并随着年龄而增长，在大于75岁人群中达10%[2]。据估计，仅在美国，就有410万例MR，其中167万例需要手术治疗[3]。在中国，MR的具体发病率还不清楚，但根据复旦大学附属中山医院[4]及浙江大学第二医院[5]的心脏超声数据库分析显示，MR是最常见的瓣膜疾病，据此估测我国需要治疗的MR患者（≥3级）约为1000万例。在美国，仅有2%（3万例）MR患者接受外科手术，49%的MR患者因为心功能低下、合并症多、高龄等因素导致手术风险过高而未接受外科手术，另有49%的MR患者因未至医院就诊而未被治疗[3]。在中国，二尖瓣外科手术量为4万余例/年[6]，绝大多数MR患者未得到有效治疗。

根据发病机制，MR可分为原发性（器质性）和继发性（功能性），两者大约各占一半比例[4]。按照病情，MR可分为急性和慢性。轻度MR可在很长时间内不出现临床症状，预后较好。重度MR可产生心悸、胸闷、气急等症状。急性重度MR患者耐受性很差，很容易出现死亡。慢性重度MR，无症状者5年内心血管死亡和心血管事件发生率为（14±3）%和（33±3）%[7]，而出现严重心力衰竭者[纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级3级以上]每年死亡率达34%[8]。临床研究显示药物治疗只能改善MR患者的症状，而不能延长患者生存时间或手术时机[9]。外科瓣膜修复或置换术被认为是该疾病的标准治疗方法，已被证实能缓解患者的症状及延长其寿命。然而，一半患者因为心功能低下、合并症多、高龄等高危因素不适合接受外科手术而得不到有效治疗[3]。近十几年来，经导管二尖瓣介入治疗技术快速发展，为患者带来新希望。

二尖瓣反流介入治疗技术可以分为两类：一类是经导管二尖瓣修复术（transcatheter mitral vakve repair，TMVR），另一类是经导管二尖瓣置入术（transcatheter mitral valve implantation，TMVI）。TMVR按技术原理可以分为以下几类：①经导管缘对缘二尖瓣修复术，以MitraClip（美国Abbott公司）为代表；②经导管二尖瓣环成形术，包括直接瓣环成形术（代表产品：Cardioband）及间接瓣环成形术；③经导管二尖瓣人工腱索的植入（代表产品：NeoChord）；④心室瓣环重构术（iCoapsys）。TMVI包括瓣中瓣、环中瓣、自体环中瓣及自体瓣中瓣技术[10]。前三个技术中，人工瓣环或钙化的瓣环能起到径向支撑作用，使用目前的介入性主动脉瓣膜，可完成TMVI手术，目前这三类技术比较成熟。针对瓣环无明显钙化的自体二尖瓣反流患者（占二尖瓣病变患者的绝大多数）的自体瓣中瓣技术是真正意义上的TMVI。虽然经导管二尖瓣技术产品繁多（50种以上）[11]，但大多数都是处于临床前阶段，部分产品因进入临床试验后结果不佳而未再跟进。目前只有MitraClip、Carrillon、Mitralign、Cardioband及NeoChord获得了欧洲CE认证，而获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）认证的只有MitraClip。MitraClip也是目前唯一在全世界得到广泛应用、商品化的二尖瓣介入治疗产品。下文仅对目前比较成熟的二尖瓣介入治疗技术的现状进行介绍。

3.1、MitraClip　

截至目前，全球已经开展50000余例MitraClip手术，许多中心已经积累较多的手术经验。欧洲《瓣膜性心脏病管理指南（2012版）》[12]、美国心脏协会（American Heart Association，AHA）/美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）2014年发布的《心脏瓣膜病患者管理指南》[13]及2017年更新的《心脏瓣膜病患者管理指南》[14]，把外科手术高危或禁忌（STS评分＞8分）、解剖合适、预期寿命超过1年的症状性重度原发性MR作为MitraClip的适应证（IIb类，证据水平B级）。

MitraClip的里程碑研究EVEREST Ⅱ研究[15]入组279例MR患者，将患者按2:1比例随机分入MitraClip组（n=184）和外科二尖瓣手术组（n=95）。有效终点为无死亡、无外科手术且MR≤2级。12月时，MitraClip组有效终点率为55%，而外科手术组为73%（P=0.007）。而在安全终点方面，MitraClip组不良事件发生率明显低于外科手术组（15 %:48%，P=0.001）。两组在NYHA分级改善方面结果类似。该研究结论是MitraClip在改善MR方面劣于传统外科手术，但安全性方更高，在改善临床终点方面两者效果类似。近期，EVEREST Ⅱ研究5年随访结果发表[16]，MitraClip组和外科手术组5年生存率却没有差别（79.2%:73.2%，P=0.4），两组的NYHA心功能分级也无差别。MitraClip组的有效终点率低于外科手术组（44.2%:64.3%，P=0.01），产生区别的主要原因在于MitraClip组更多患者MR增加至3级以上（12.3%:1.8%，P=0.02），更多患者需要外科手术再次干预（27.9%:8.9%，P=0.003），这些有效终点事件大多数发生于术后6月内，而术后6月后两组有效性终点事件再无差异。该研究为MitraClip的长期有效性提供了有力证据。

值得注意的是EVEREST Ⅱ研究完成于2005—2008年，当时手术经验相对缺乏，一非常重要的辅助技术三维超声未被使用（仅用二维超声），双夹子及多夹子技术也未被广泛采用，导致手术有效率（定义为出院前MR≤2级）只有77%。随着三维超声及手术经验积累，目前MitraClip手术效果大大提高。美国上市后MitraClip研究显示，手术有效率高达91.0%[17]。欧洲注册研究中，手术有效率高达95.4%[18]。相对于目前其他瓣膜技术（包括经导管主动脉瓣置换术），MitraClip最大优点就是安全性高，美国上市后研究中器械相关并发症发生率只有1.4%[17]。虽然目前MitraClip都在极高危患者中进行，极少有手术相关的死亡[17,18]。

目前指南及FDA建议MitraClip用于原发性MR，但是越来越多研究显示，MitraClip用于功能性（继发性）MR效果也是良好的[18]。关于MitraClip治疗功能性MR的大型临床试验COAPT、RESHAPE-HF-2、MITRA-FR、MATTER HORN、EVOLVE-HF研究正在进行中。晚期心衰患者经常合并MR，若这些研究得出阳性结果，MitraClip将成为晚期心衰治疗的一大利器[19]。目前指南建议MitraClip用于外科手术禁忌或高危患者（STS＞8分），而中危患者的临床试验HiRiDe（STS评分3～10分）也在进行中。近期研究还显示，MitraClip治疗三尖瓣反流也是可行的，MitraClip有希望成为三尖瓣反流治疗的一个新手段[20]。

3.2、Mitralign　

Mitralign系统（美国Mitralign公司）通过外周动脉将可调弯鞘管送达左心室，通过射频导丝穿刺二尖瓣瓣叶交界处瓣环到达左房，沿射频导丝送入2个锚定垫片附着于瓣环上，通过收紧垫子之间的细绳可以拉近垫片进而缩紧二尖瓣瓣环，必要时可以重复上述步骤，收紧多处的瓣环。Mitralign系统于2016年2月获得欧洲CE认证。Mitralign治疗的机制是瓣环环缩，对瓣叶或腱索损坏的MR无效，所以它只适合于继发性（功能性）MR。Mitralign的FIM研究近期发表[21]，入选71例功能性MR患者，平均年龄（67.7±11.3）岁，左心室射血分数（34.0±8.3）%。手术有效率为70.4%，8.9%患者发生心包填塞，30天死亡率及脑卒中发生率均为4.4%。6月心超随访显示，受试者瓣环明显缩小，50%的受试者MR减少，平均左心室内径缩小，6分钟步行距离及心功能分级改善。虽然该研究初步提示Mitralign治疗功能性MR是可行的，但是心包填塞发生率较高（8.9%）、6个月时的有效率相对较低（50%），提示该技术仍需要更多研究来支持。Mitralign在三尖瓣反流方面可能更具前景。近期，Mitralign治疗三尖瓣反流的SCOUT研究发表[22]，共入选15例三尖瓣反流患者，手术有效率为80%，未出现严重手术并发症，30天随访，患者三尖瓣反流明显减少，NYHA分级及6分钟步行距离得到改善。

3.3、Cardioband　

Cardioband器械（以色列Valtech Cardio公司）是一种局部瓣膜成形环。通过静脉路入，穿刺房间隔从左心房达二尖瓣瓣环。术前应用计算机断层扫描（CT）评估瓣环尺寸，荧光镜检查指导传送导管。将该装置定位和放置在瓣环上，应用一系列可复位的螺丝将环形条带固定在瓣环。放置完后，在超声心动图指导下，将二次校准工具穿过导线重新缩短环形条带从而缩小瓣环的周长。其治疗的机制也是瓣环环缩，适合于继发性（功能性）MR。初步临床研究也是近期发表[23]，共入选了31例功能性MR患者，平均年龄（71.8±6.9）岁。装置安装成功率100%，操作相关死亡率为0%。1月随访时，患者瓣环明显缩小，MR≥3级比例由术前的77.4%降至术后1月时10.7%，而术后7月时维持在13.6%（P＜0.001）。NYHA分级及6分钟步行距离明显改善。Cardioband系统用于治疗三尖瓣反流也被证明是可行的[24]。基于对Cardioband系统前景的看好，Edwards Lifesciences公司近期宣布用6.9亿美元收购Cardioband系统。

3.4、NeoChord　

NeoChord（美国Neochord公司）原理是将人工腱索经心尖途径送入左室，一端连接左室心肌，另一端连接二尖瓣，形成人工腱索从而改善二尖瓣反流程度，适用于二尖瓣脱垂/连枷的患者。NeoChord独立国际注册研究[25]纳入247例重度MR（≥3级）患者，所有患者均是二尖瓣脱垂/连枷患者，平均植入4个腱索。操作成功率97.6%，出院前手术有效率（MR≤2级）87%，6月随访时有效率为75%。目前数据显示，NeoChord疗效较好，同时其安全性也是很高，操作相关并发症发生率很低[26]。

3.5、其他技术　

经冠状静脉窦间接二尖瓣环成型的Carillon系统虽然很早就完成初期临床研究（AMADEUS）[27]，并获得CE认证，但由于手术成功率较低、有压迫回旋支引起冠脉阻塞的风险，未在临床进一步推广。类似的Monarc系统虽然进行了I期临床试验（EVOLUTION I），但是由于同样的问题未进一步推进[28]。

由于大多数二尖瓣反流患者的二尖瓣瓣环未明显钙化，所以用于经导管主动脉瓣置换（TAVR）的瓣膜并不能用于TMVI。用于这些患者的自体瓣中瓣手术才是真正意义上的TMVI，也是目前心血管介入治疗的研究热点之一。2012年6月12日，丹麦哥本哈根Rigshospitalet大学附属医院完成了世界首例人体TMVI，植入的是CardiAQ Valve Technologies公司的CardiAQ瓣膜[29]。2014年3月，首次植入Edwards Lifesciences公司的Fortis瓣膜的人体TMVI也获得成功。现约有20种TMVR用瓣膜正在研发中，其中7种已进入临床试验阶段。Abbott公司的Tendyne、Medtronic公司的Interpid、Neovasc公司的Tiara、Fortis和CardiAQ瓣膜这5种较成熟且有早期临床研究结果[30]。

就现有临床数据来看，TMVI的效果并不尽如人意。在经导管心血管治疗（Transcatheter cardiovascular therapeutics，TCT）2015年会上公布的植入Tendyne、Interpid、Tiara、Fortis和CardiAQ瓣膜患者的术后30天死亡率为25%～38.5%[31]。而在TCT 2016年会议上公布的早期临床研究结果显示[30]，CardiAQ瓣膜植入患者的术后30天死亡率高至50%，Fortis瓣膜植入患者的术后30天死亡率也达38%，这2种瓣膜的临床试验面临被暂停可能。临床试验表现较好的是Tendyne瓣膜，不仅完成的植入患者例数最多，且手术成功率亦最高（93%），术后30天死亡率只有4%[30]。相对于TAVR，TMVR面临更多的问题及挑战，原因在于二尖瓣复合体的解剖结构更为复杂，安全性方面也值得关注，TMVR距广泛用于临床还有较长距离，还面临诸多挑战。瓣膜血栓、瓣膜支架的耐磨性、左心室流出道梗阻等问题都是颇具挑战性难题[32]。

MitraClip由于其很高的安全性、较好的临床疗效以及较多的临床证据，目前在全世界范围内得到广泛的临床应用。但其临床证据有待进一步增强，适应证有待进一步拓宽。其他二尖瓣修复技术Cardioband、NeoChord、Mitralign得到初步临床研究支持，也是较有前景技术，但仍需要严格的大型临床试验来证实。相对于TMVR，TMVI虽然有效性较高，但安全性值得关注。此外，研究显示二尖瓣修复更能保护患者左心室功能，二尖瓣修复的长期生存率高于二尖瓣置换[32]；目前指南也指出，二尖瓣若能修复，宁选修复而非置换[33]。这方面也是TMVI发展的不利因素。然而，TMVI的技术也在不但发展中，由于其有效性更高、复发率更低，其在功能性和缺血性MR方面[34]可能更具优势，但距广泛用于临床还有较长距离。