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药品注册现场核查常见问题(三)

一药联 2020-11-30 06:49:53


实验环境

根据实验的具体要求,对环境条件敏感的实验,应记录当天(时)的天气情况和实验的微小气候(如光照、通风、洁净度、温度及湿度等)。

  常见问题:

1. 没有记录环境情况,导致不确定因素增加,对于一些实验的异常情况,无法确定原因。此外,受环境影响的试验,如无相应记录,无法判断试验的准确性。

2. 稳定性试验、影响因素试验、破坏试验没有取、放样记录,没有记录样品的存放条件,未记录样品的包装情况,没有记录放样、取样时间。

3. 稳定性试验方案中规定了稳定性试验放样条件,在原始记录中没有填写具体的放样条件,只是写明了试验目的。

4. 稳定性试验、影响因素试验取出样品后,未立即检测的,缺少样品取出后的放置方式和条件。

5. 热循环试验只有实验方案,无具体操作步骤。

实验方法

常规方法在首次实验记录时注明来源,简述步骤;改进、创新方法应详细记录实验步骤和操作细节。要记录确定方法的依据,包括提供文献资料及与早期试验的关联。在进行工艺、质量、动物试验方法学摸索试验时,应记录方法有哪些改变、改变目的、考察指标等。



实验过程

具体操作、观察到的现象,异常现象的处理及其产生原因,影响因素的分析等。对于药学实验,在实验过程中应具体记录的内容包括以下:

    1.物料:固体,应记录具体的称量量;液体记录体积。

    2.溶液配制方式:加热、振摇、磁力搅拌、超声等。

    3.工艺:物料的前处理、投入的物料名称和量、投入方式和步骤、操作步骤、各工艺参数、现象、得到的物料量、异常情况及处理等。

    4.中间体的监控:监控时间点、方法、现象和结果、图谱等。

    5.质量和稳定性研究:空白和校正情况、取样量、溶液稀释和配制步骤、测定步骤、测定数据、现象、异常情况及处理等。

    常见问题:

    1.以实验方案设计或实验方法代替记录,未对实验过程进行记录。

    2.实验过程没有取样量、操作步骤,测定数据,只记录了实验结果,记录不完整。

    3.未及时记录实验中操作等的变化,影响结果的准确性。

    4.在一些工艺摸索实验中,对中间体的控制采用HPLC法,只是提供了图谱和数据,没有相关的方法。对方法的适用性和有效性无从判断。

    5.在进行处方筛选时,应详细记录各处方中原辅料的使用量、配制过程及工艺参数,这些都是处方筛选的目标。

    6.生产工艺缺乏系统的研究过程的描述和总结,缺乏从小试到放大生产的整个研究过程的推进的体现。在小试到中试放大过程中工艺参数、原辅料的变化等都应该有明确的记录,有变化的理由等说明,减少随意性,保证科学性。

    7.需要进行空白试验或系统适用性试验的,应对空白试验或系统适用性试验进行记录,包括溶液配制、操作步骤、结果等。

    8.实验前需要进行校正的仪器设备,应该记录校正情况,包括使用的试剂、简述校正步骤、校正结果等。

    9.使用UVIRHPLC等仪器测定时,一定要及时记录,包括样品的配制过程,以保证所用的样品、溶剂、溶液浓度等是正确的。只留有图谱,不能说明图谱代表的就是所测的样品,应与原始记录相对应。

    10.在研究过程中,所有的研究内容(成功的或失败的)、图谱等都应该保留并详细记录,保证研究轨迹清楚且可溯源,以说明所确定方法的可行性、结果的准确性;仪器的维修、保养记录也要注意留存,以便于在有异常现象时进行影响因素分析。

    11.在进行辅料干扰试验、回收率等研究时,要对空白辅料的配制有详细的记录,包括称量、配制过程等;应该对所配制的标准溶液、储备液、辅料等进行编号,在以后使用时,也要记录相应的编号,通过编号可以回溯,找到配制记录。

    12.按照药典附录进行的试验和不需要作方法学研究的检查项目.

实验结果

准确记录计量观察指标的实验数据和定性观察指标的实验变化。对于需要准确记录实验数据的,除非是在线记录,均应该在读取每个数据时,及时记录在试验记录本上,并且在记录中明确给出计算方法和公式。使用Excel进行计算,提交的原始记录中应该附有打印的相应测量数据、计算结果及表格,计算机中应该保存有相应的原始文档,在现场核查时应该能够溯源。

    常见问题:

       1. 原始记录中没有峰面积的记录、无计算公式,只有结果,缺少原始性。大部分实验结果都是在电脑上用Excel计算。无峰面积的记录是由于数据表格是粘贴在记录中,没有粘牢,造成数据表丢失。

    2. 含量测定研究未给出计算公式,且未按质量标准规定要求计算:未扣除干燥失重计算含量。

    3. 试验时数据记录临时记录在草稿本或一张纸上,事后誊写。

结果分析

每次(项)实验结果应做必要的数据处理和分析,并有明确的文字小结。尤其处方工艺筛选、质量研究方法筛选和验证工作中,应该在每次试验结束后,对研究结果进行分析和评价,包括:从现有实验结果可以得到的结论,方法是否可行,尚需要进行哪些优化,下一步工作的目标等。



实验人员

应记录所有参加实验研究的人员。

常见问题:实验人员没有及时签名。要加强复核工作,关注人员离职时原始记录和研究工作的交接。

原始记录管理制度和研发质量控制体系

    对于原始记录的管理应该包括以下内容:

    ① 实验记录必须记录的内容;

    ② 复核:由谁复核、何时复核、对复核的要求;

    ③ 电子文档、电子图谱的保存办法;

    ④ 仪器使用记录格式及保存。应该包括:实验项目、使用人员、时间、状况(如果出现故障,记录故障情况、维修情况等);

    ⑤ 申报资料整理完成后,申报资料的校对、原始记录的归档及保存;

    ⑥ 人员调动时,原始记录的交接;

    ⑦ 涉及物料转运、交接的,对相应的凭证、记录等证明性资料的保存,应包括:出入库记录、交接记录、邮寄凭单、转运人员的交通票据(火车票、可以是复印件)等;

    ⑧ 不同研究组织间研究信息和工作的衔接,包括处方工艺研究与质量研究之间研究工作的衔接、样品试制与临床、药理毒理研究工作之间的衔接等。


药品注册研制现场核查是在药品研制工作结束后进行的,属于事后核查,对原始记录进行核查,即要求申请人提供相应的原始记录,证明其进行了相应的研制工作。原始记录必须做到真正原始,一要能反映试验现场状态的全部信息,二要能够再现,具备重现性。

在药品研发中,要按照实际情况建立制度、设计试验方案,实验过程中严格遵守制度,按照试验方案进行试验,试验过程中,及时如实记录所进行的工作,以此来保证申报资料的真实、准确、完整。


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