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乳腺癌患者17号染色体非整倍体的临床病理学意义

2021-09-22 10:53:52

HER2基因的荧光原位杂交(FISH)检测

人类表皮生长因子受体2(HER2)基因,即c-erbB-2基因,是定位于人17号染色体(Chr17)长臂(17q12)上的原癌基因,该基因在 20%~30% 的乳腺癌患者中有扩增或过表达,是乳腺癌患者重要的治疗和预后指标。因此,准确判断乳腺癌患者的HER2状态意义重大。目前,临床上HER2的检测方法主要有免疫组化法(IHC)、荧光原位杂交法(FISH)等。作为临床检测HER2基因的“金标准”,FISH法具有较高的准确性和较好的可重复性。双探针检测系统中含有Chr17着丝粒(CEP17)探针作为内对照,通过计算HER2基因探针与CEP17探针杂交信号之比来判断HER2基因是否有扩增,同时还有助于对Chr17的非整倍体现象进行研究。


17号染色体(Chr17)的非整倍体现象

Chr17的非整倍体现象在乳腺癌患者中比较常见。目前对于Chr17非整倍体的定义还存在争议。据Reinholz等的综述报道,根据定义的不同,Chr17亚二倍体的发生率在0~38%,多倍体的发生率在8%~68%,进一步将多倍体分为低度多倍体和高度多倍体,它们的发生率分别为26%~43%和5%~7%。根据国外Wang等和国内Zeng等的定义,每个细胞中Chr17数目(用CEP17表示)1.76~2.25为二倍体;≤1.75为亚二倍体,≥2.26为多倍体;其中2.26~3.75为低度多体性,≥3.76为高度多体性。


乳腺癌患者Chr17非整倍体的临床病理学意义研究

我们的研究应用 FISH和IHC技术,分析乳腺癌患Chr17非整倍体与HER2基因扩增或蛋白过表达的关系以及临床病理学意义。选取2012年1月1日至2013年3月31在天津医科大学肿瘤医院进行原发乳腺癌粗针吸穿刺活检术或切除术的548例患者中性福尔马林固定石蜡包埋组织资料进行研究。所有病人均为女性,年龄范围20~81岁(中位年龄50岁),术前均未进行放化疗和靶向治疗。其中包括非特殊型浸润性导管癌488例,其他类型的浸润性癌共60例(含粗针吸穿刺活检术标本23例)。FISH结果判读标准和HER2蛋白判断标准参考美国临床肿瘤学会和美国病理医师协会(ASCO/CAP)在2007年发布的HER2检测指南。结果我们发现Chr17二倍体263例(47.99%),非整倍体285例(52.01%)。非整倍体中亚二倍体60例(10.95%),多倍体225例(41.06%),低度多倍体201例(36.68%),高度多倍体24例(4.38%)。在IHC 0、1+、3+的病例非整倍体的发生率与HER2基因扩增无显著相关性(P>0.05)。亚二倍体主要分布在HER2基因无扩增组。在IHC 2+的病例,将亚二倍体组与二倍体组比较,结果显示亚二倍体的HER2基因无扩增率显著高于二倍体(92.1% vs 38.0%,P<0.001)。将多倍体组和二倍体组比较,多倍体的HER2基因扩增率显著高于二倍体(73.8% vs 62.0%, P=0.029)(见图1)。另外随着HER2蛋白表达强度的增加(IHC结果 0/1+、2+、3+),亚二倍体比例依次为22.2%、10.9%和1.0%,显示为降低趋势;而多倍体的比例依次为22.2%、41.5%和53.1%,显示为升高趋势(P<0.05)。将Chr17亚二倍体组和多倍体组分别和二倍体组的临床病理学特征进行比较,结果显示Chr17亚二倍体和多倍体与患者的pTNM分期以及ER、PR、P53的表达程度均无关(P>0.05)。Chr17亚二倍体患者较二倍体患者发病年龄更年轻(P=0.022),Ki67指数更高(P=0.047),分子分型在三阴性型乳腺癌的比例(52.6%)显著高于其他亚型(P=0.001)。多倍体患者与发病年龄无关,Ki67指数更高(P=0.011),分子亚型在HER2过表达型乳腺癌的比例(52.1%)显著高于其他亚型(P=0.015)。  


小结

Chr17非整倍体现象在乳腺癌患者中比较常见。在IHC 2+ 的病例里,亚二倍体的HER2基因无扩增率显著高于二倍体,而多倍体更常见于HER2基因有扩增者。根据2013年美国临床肿瘤学会/美国病理医师学院(ASCO/CAP)的新版HER2检测指南,每个肿瘤的HER2 FISH信号超过6个,不管CEP17信号状况如何,都将被定义为阳性,这将使Chr17多倍体的HER2基因扩增率进一步升高。在临床病理特征方面,我们的研究结果与Petroni等研究一致,显示Chr17多倍体患者有更高的Ki67指数,另外多倍体病例在HER2过表达型乳腺癌更多见。如果应用双探针法进行FISH结果的判读,亚二倍体显然是容易造成“假阳性”的一个因素。Risio等发现Chr17亚二倍体的患者即便是存在HER2扩增,对曲妥珠单抗治疗的反应也较差。2013年ASCO/CAP的新版HER2检测指南中把HER2 FISH信号低于每肿瘤细胞4个拷贝,而双探针比值大于2.0者尽管仍定义为阳性,但要求进行特别备注。国内外许多研究也质疑了此种情况下针对HER2靶向治疗的有效性。我们发现Chr17亚二倍体患者较正常染色体患者发病年龄更年轻,Ki67指数更高,分子亚型更多见于三阴性型乳腺癌,提示可能预后较差。

最后需要说明的是本研究中Chr17亚二倍体和多倍体是用CEP17信号的数目表示的,最新的研究发现其不能完全代表Chr17染色体真正的减少和增多,因而在这里用“17号染色体着丝粒的扩增和缺失”代替“非整倍体”这个概念较为合适。而且我们选择的研究对象是有医嘱并自愿进行FISH检测的乳腺癌患者而非随机抽取的,可能存在偏倚。因此还需要随机且待有随访的大样本病例进一步验证Chr17非整倍体对乳腺癌的生物学行为的影响,以便更好地指导临床治疗和评估预后。

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来源:《肿瘤医学论坛》201408期乳腺癌频道

作者:天津医科大学肿瘤医院乳腺病理研究室 钱晓龙

审阅专家:天津医科大学肿瘤医院乳腺病理研究室主任 付丽主任

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