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FDA 溶出度方法数据库简介

培优创新论坛 2021-10-23 15:51:26


摘 要

本文对 FDA 溶出度方法数据库进行了综述,包括:剂型、装置、转速、溶出介质、取样时间点和特殊剂型。截止至2015年7月,共有1084种药物收载于这个数据库中,其中50%以上药物是片剂。


桨法(装置2)是数据库中最常见的方法,被应用于488种药品中(占 45%)。篮法(装置1)中采用的转速为 35-200 rpm,桨法(装置2)中采用的转速为 25-200 rpm。共有 114 种溶出度方法中使用了脱气水。最常用溶出介质的pH值范围是 1-7.5,但是有几种药物的溶出介质的pH值超出了生理范围(如塞来昔布胶囊 pH12,格列本脲片 pH 9.5,雷贝拉唑钠片 pH8,格列美脲片 pH 7.8)。


关键词:溶出度;FDA;溶出度方法数据库;溶出装置


前 言

溶出度测定是药品生命周期中不同阶段使用的最有用的方法之一药物开发、稳定性研究、互换性评价、常规质量控制、放大和批准后变更。溶出度测定广泛适用于各种剂型,如片剂、胶囊剂、透皮制剂、口服混悬液、混悬注射液、栓剂、咀嚼胶、咀嚼片、散剂、阴道插入剂、植入剂等。


美国食品药品监督管理局(FDA)溶出度数据库(1)是免费公开的,每季度更新一次。至截止检索时止(2015年7月),该数据库中共收载了 1084 种药品。该数据库提供的信息包括国际非专利名称(INN)、剂型、USP装置类型、转速、溶出介质、体积、取样时间点和最新更新日期。文献(2)中详细综述了关于 FDA 溶出数据库的结构。FDA 溶出度数据库是在溶出度方面最易访问、信息最充分的数据库之一。


本文目的是简要介绍 FDA 溶出度数据库的特点,包括:剂型、装置、转速、溶出介质。


剂型


FDA 溶出度数据库中收载的最常见的剂型是片剂和胶囊剂(见图 1)。65% 以上药品的剂型是片剂,包括:缓释片、包衣片、肠溶包衣片、口腔崩解片(ODT)、咀嚼片。约有 26% 药品的剂型是胶囊剂,包括:软胶囊、液体胶囊、缓释胶囊。该数据库也收载了内用和外用混悬液、混悬注射液、眼和耳用混悬液的溶出度测定方法,然而,这些剂型的溶出度方法是相当少见的(约 2.5%)。约有 2.5% 的溶出度方法适用于透皮给药剂型,如:贴剂、膜剂。此外,还收载了其他剂型的溶出度方法,如:栓剂、散剂、颗粒、阴道环剂、阴道插入剂、植入剂、凝胶剂和咀嚼胶。



装置


FDA 溶出度方法数据库收载了所有 USP 中溶出装置(装置1-7)(3)桨法(装置2)是最常见的装置,约占所有溶出方法的 70% (见图 2),广泛适用于速释固体制剂的溶出度测定。对于胶囊剂,可以采用沉降装置来防止上浮,沉降装置有螺旋形、沉降篮等。桨法的一个缺点是形成锥形堆积。崩解型制剂会在溶出杯底部形成圆锥体,由于底部搅动最小,会形成药物颗粒的堆积,导致较低的溶出率。



约有 17% 的溶出方法(122 个方法)使用篮法(装置1),篮法通常适用于漂浮制剂的溶出度测定。然而,它也有缺点:分散的颗粒会堵塞篮孔。


装置 3(往复筒法)被推荐用于 3 种缓释片的测定:马来酸氯苯那敏、右溴苯那敏、马来酸伪麻黄碱。当在溶出度试验中需要改变一个或多个 pH/缓冲液或通过改变速率直接影响流体力学时,装置 3 会特别有用。


装置 4(流池法)被推荐用于3种制剂:醋酸倍他米松/倍他米松磷酸钠注射混悬液、醋酸甲羟孕酮注射混悬液、醋酸泼尼松龙注射混悬液。


装置 5(桨碟法)被推荐用于局部溶出和透皮剂型(如盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片、双氯芬酸钠贴片、雌二醇透皮贴剂等)。


装置 6(转筒法)被推荐用于7种制剂来确保局部和透皮药物的质量和性能。


装置 7(往复架法)也适用于透皮给药系统和各种剂型(如玻璃体腔植入地塞米松)。


数据库中也有一些非药典装置,例如使用 Incubator Shaker 来测定阴道环的溶出,这个装置在药典中是没有收载的。使用Chewing Machine 来测定尼古丁咀嚼胶,这个装置在欧洲药典中进行了描述。数据库中有 254 个药物(约占23%)没有收载测定条件,但注明了同 USP 专论项下规定。一些药物没有溶出度方法,如某些注射剂,但在溶出介质项下进行了注明。


转速


数据库收录了 USP 中多种溶出装置的转速及使用范围。


装置 2(桨法)的转速范围为 25-200 rpm,最低值(25rpm)通常用于混悬剂(如氨苄西林混悬剂、美洛昔康混悬剂)。

桨法的最快转速用于曲普瑞林嘧啶混悬液(200 rpm)和枸橼酸芬太尼含片(175 rpm)。桨法的典型转速是 50 rpm。

装置 1(篮法)的转速范围为 35-200 rpm,最常用的转速是 100 rpm(87/122)。篮法的最快转速(200 rpm)用于富马酸喹硫平缓释片。篮法的最低转速度为 35 rpm,用于匹伐他汀钙片,而 40 rpm 用于雌二醇阴道片。

置 4(流池法)的溶出介质的流速范围为 8-17 ml/min。

装置 5(桨碟法)和装置 6(转筒法)的最常见转速为 50 rpm。


溶出介质


数据库中收载了大量溶出介质,如水、常规的不同 pH 值缓冲液,以及添加表面活性剂、有机溶剂、酶的上述溶液。


常用溶出介质


最简单的溶出介质是水。114 个方法中采用了脱气水。水作为溶出介质的主要缺点其缓冲能力低。通常不建议采用水作为溶出介质,因为由于来源不同,水的pH值和表面张力会有变化,而且由于活性成分和非活性成分的影响在溶出过程中水的 pH 值会发生变化(4)。因此,水作为溶出介质时,重要的是要监测过程中的pH值。即使如此,水仍然被广泛用于溶出度测定中(约占10%)。


数据库中常见的溶出介质的 pH 值范围为1-7.5(如 1.2、2、4、4.5、5、6、6.8、7.2、7.5)。这些 pH 值在胃肠道中存在,因此被认为是具有生理相关性的。但需要注意的是,数据库中的方法主要是用于药物体外溶出的测定,这些介质在某些情况下可能不能反映体内的生理条件。


目前,FDA 在强调方法的区分力。溶出方法不必模拟体内发生了什么,但必须对关键质量属性具有区分力。出于这个原因,数据库中收载了 8 种超出生理 pH 值范围的溶出介质(如塞来昔布胶囊 pH12;格列本脲片 pH9.5;雷贝拉唑钠片和盐酸氯胍片 pH8;格列美脲片、阿齐沙坦酯片、维A酸胶囊和异维 A 酸胶囊 pH 7.8)。


在数据库中有几种酸的水溶液可以用作溶出介质。最常用的酸性溶出介质是基于盐酸:0.1M、0.01M 和0.001M HCl。磷酸(0.01M)以及其他酸性溶液也可以使用。


在较低pH的溶出度试验中可以使用各种盐的缓冲液(如乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐)。较高 pH 值的溶出介质制备时需要加入氢氧化钠溶液、硼酸盐缓冲液和Tris缓冲液。


对于水难溶性或不溶性药物(BCS II 类或 IV 类),推荐使用的表面活性剂(占18.5%)为 SDS、吐温20、吐温80、LDAO、Triton X、Brij 35、CTAB 等(见图3)。最常用的表面活性剂是十二烷基硫酸钠(SLS、SDS),其浓度为 0.01-3%(见图4)。对于难溶性药物而言,溶出是吸收的限制因素,因此,溶出度试验对于这类制剂特别有用(5)




特殊介质


在某些特殊情况下,可以使用有机溶剂。例如,40% 异丙醇介质被用于阿托伐醌片中。5% 甲醇介质用于双羟萘酸曲普瑞林混悬液中。在这些制剂的溶出度测定中采用有机溶剂的必要性与阿托伐醌(<0.2 µg/mL)和双羟萘酸曲普瑞林极低的水溶性相关(6)


数据库中的溶出介质可含有酶。对于外层含有明胶的制剂(如硬和软明胶胶囊)可以考虑添加酶(4)。盐酸胃蛋白酶溶液适用于度他雄胺、氯雷他定、双羟萘酸丙咪嗪、恩扎鲁胺和恩曲他滨胶囊的溶出度测定。此外,布洛芬、贝沙罗汀、盐酸伪麻黄碱胶囊可以在溶出介质中添加胰酶。


数据库中有 32 种方法使用了模拟胃液(SGF)或模拟肠液(SIF)作为溶出介质。有几种情况下,这些介质中可能含有酶。这种情况对于采用溶出度试验来模拟制剂通过胃肠道的不同 pH 值部位的药物来讲很重要(如肠溶片)。


溶出介质的体积


溶出介质的体积一般为 500-1000 ml(见图5)。最常用的体积为 900ml(56%),500ml(12%)和 1000ml(10%)。750ml 和 600ml 经常出现在需要 pH 值改变的溶出介质中。



在特殊情况下,数据库推荐采用体积小于 500ml 的溶出介质(如双氯芬酸钾混悬液采用 400ml)。溶出体积减少往往需要增加测定方法的灵敏度来获得低剂量药物的溶出数据。例如,数据库中推荐的装置 1 和装置 2 特别适用于小体积的溶出介质(60-200ml),如 0.1-1.2mg规格的芬太尼含片和膜剂。


溶出介质的温度


数据库中大多数溶出度规定在 37℃±0.5℃ 进行测定,但某些情况下溶出介质的温度与 37℃ 不同。通常来讲,溶出介质的温度应与药物的应用部位温度相同。外用制剂的常用温度是 32℃ 。对于要在给药部位停留很长时间(如几个月)的缓释制剂而言,如果实验温度高于 37℃,可能需要减少溶出试验时间(7)。地塞米松植入剂的试验温度为 45℃,美沙拉嗪栓剂的试验温度为 40℃,丙氯拉嗪直肠栓剂的试验温度为 38℃。溶出介质的温度也可以低于 32℃,例如,硝唑尼特口服混悬液和片剂和帕潘立酮棕榈酸酯注射混悬剂的温度均为 25℃。


取样时间点


通过对多个取样点的测定是为了获得完整的溶出曲线。对速释制剂而言,数据库中的采样时间点最少的是 3 个(如利培酮口腔崩解片取样点为5、10、15min)。然而,通常是采用5个或更多的取样点(如在 59 种方法中取 10、20、30、45 和 60min,在 43 种方法中取 5、10、15、20 和 30 min;在 25 种方法中取 10、15、20、30和 45 min;在 12 种方法中取 15、30、45 和 90min)。


速释制剂而言,最常用的取样时间点是 10min(69%)、20min(60%)、30min(69%)、45min(53%)。使用较少的时间点是 15min(37%)、60min(25%)。


数据库中大多数方法需要在 10min 内开始取样(319 种方法)、5min(210 种方法)或 15min(48 种方法)。对于口腔崩解片通常取样时间较早(2 或 3min)。对于舌下制剂数据库中推荐取样时间开始于 1 或 2min。


整个取样过程一般需要30~60min,但有时可能短于15min或长达180min。


缓释制剂的取样时间因药物而异,一般从 0.5 或 1h 开始,取样从 4h-24h,包括 5-12个时间点。在最困难的情况下,溶出可能需要持续 96 h(盐酸纳曲酮胶囊、盐酸格拉司琼透皮贴剂)、240h(地塞米松植入剂)、84d 采用Orbital Shaker(醋酸戈舍瑞林植入剂,10.8mg规格)和 45d 采用Incubator Shaker(雌二醇阴道环)。


特殊剂型


溶出度测定适用于各种新剂型或特殊剂型。在数据库里,这些剂型包括口腔崩解片(ODT)、混悬液、外用透皮给药系统。特殊剂型溶出度测定的一些重要信息需要进行特殊说明。


桨法是 ODTs 中最常用的方法,有19种方法采用了桨法、3种方法采用了篮法来测定溶出度。这些方法的一个显著特点是第一个取样点时间较早,往往小于 10min(通常为 2-5min)。


桨法低转速(25-30rpm)占总方法的 25%,用来测定混悬液的药物释放。此外,脱气水作为溶出介质使用也较为频繁(占混悬液方法的 16%)。


桨碟法和转筒法推荐用于透皮给药制剂的溶出度测试(约 50/50)。这些方法的一个重要特征是溶出介质的 pH 值范围为 4.5~6.8,反映出皮肤生理的条件。出于同样原因,测试温度通常设定在 32℃(8)


结论

通常,FDA 溶出度方法数据库可以作为溶出度试验各个方面的最新信息来源,如:装置、溶出介质、转速、测试条件、取样时间点。该数据库对仿制药的溶出测试非常有用。该数据库最重要的优点是每季度更新一次、免费开放、数据系统化、使用方便。需要强调的是,该数据库是溶出度试验的起点,如进行了适当说明也可以采用其他条件。


作者:I. E. Shohin,D. Yu. Grebenki,E. A. Malashenko,Ya. M. Stanishevskii,and G. V. Ramenskaya

来源:药事纵横



【编辑:刘洪跃】


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