慢性失眠的诊疗进展

摘要

慢性失眠是一种全球常见疾病，严重影响患者的健康及幸福感。失眠的治疗复杂且耗时。虽然行为干预治疗仍是一线疗法，但具体实施仍有很多困难。然而，近年来也有一些关于行为治疗不同方式的研究，旨在推广行为治疗。药物仍是治疗失眠的一个重要手段，很多新药成为入睡及睡眠维持困难患者的新选择。本文将着重讨论近6年来慢性失眠领域非药物及药物治疗的进展情况。我们还会回顾分析近来药物治疗的争议问题，以及技术和个人活动监测装置在治疗失眠方面的价值。

  前言

在过去的6年中，慢性失眠及短期失眠的处理原则均有较大变化。ICSD-3所定义的慢性失眠需至少有一项下述情况，且每周至少3天，持续3个月以上：

•入睡困难

•睡眠维持困难

•比预期早醒

•抵触按正常的时间表睡觉

•无父母或照料者时难以入睡¹。

短期失眠患者也有上述类似情况，但持续时间一般少于3个月（见图1失眠特点的总结）。治疗失眠是很有挑战的，因为药物及非药物治疗均有其局限性。

图1 失眠的特点。GERD=gastroesophageal reflux disease，胃食管反流病; RLS=restless legs syndrome，不安腿综合征。

CBT-Ⅰ对于失眠的效果是毫无疑问的，但其可行性及性价比使很多慢性失眠患者难以获益。因此，近来开发出行为治疗的多种方法和新方法，使之可推广到更多患者。很多针对非GABA_A能受体系统的新型药物可供选择。这些药物作用机制不同，安全性及依赖性均有改善。长期应用镇静安眠类药物，尤其是GABA_A激动剂和抗组胺药，其安全性需密切监测，因有数个纵向研究表明其可导致各种慢性并发症，并增加病死率，我们还会对此有所概述。最后，个人活动监测装置使慢性失眠患者自行监测其病情情况成为可能。

本文将讨论多种治疗手段的疗效及缺点，包括CBT-Ⅰ和新型、非药物治疗方法。一些新型或正在研发的药物、镇静安眠类药物的争议问题及长期应用此类药物的证据问题，本文亦会有所讨论。

发病率和患病率

多个国家的队列调查提示，由于存在对失眠相关定义及研究对象年龄的差异，急性及慢性失眠的患病率波动在3.9%~22%^2-6。如果应用ICSD-3诊断标准，慢性失眠在人群中的患病率为9%^7-8~12%^3,9,而短暂性失眠则为22%~35%^3,10。在美国、英国及中国台湾地区，社区居住成年人口的慢性失眠发病率为每年2.3%~7.3%^11-13。对卫生资源的占用和疾病所致的误工使得失眠成为一种十分耗费资源和财力的疾病^14-15，并且可导致更高的病死率（调整后危害比1.58~2.74）^16-17和有统计学意义的并发症发生风险。增加失眠风险的疾病包括心脏病^18-21、抑郁^19-24、卒中²⁵、高血压^26-28、血脂异常^28-29、肥胖¹⁹和焦虑^19，23。慢性失眠还会增加车祸及居家或工作中意外伤害的概率³⁰。

资料和入选标准

此综述主要引用了自2010年1月1日至2016年1月31日发表于PubMed上的英文文献。我们择此期限的主要原因是有关失眠治疗的新观念及争议点多在此间发生。我们应用PubMed的受控词汇（MeSH）和Medline的多领域搜索进行检索，包括insomnia AND treatment、insomnia AND management和insomnia AND therapy，还囊括了很多个别关键词，如sedatives、hypnotics、CBT-Ⅰ、mindfulness、meditative movement、zolpidem、、eszopiclone、doxepin、orexin、suvorexant、sleep tracking devices、insomnia treatment和personal activity monitors。我们仅检索英文文献，包括前瞻性及回顾性病例分析、RCTs、队列研究、荟萃（meta）分析和系统性综述，不包含病例报告、个人观点及基本回顾文章。我们也详审了原始文献中所引用的相关研究。

证据质量和文献局限性

近期失眠治疗的相关文献愈发严谨。非药物治疗的证据包括评估各种方法效度的完备的头对头研究。家用监测装置证据的缺点在于缺乏专用的算法，但是各种装置之间有其合理的可比性，尤其是那些与临床可观评估方法（比如体动仪和多导睡眠图）对照的研究。所有药物治疗的有效性及安全性均通过随机安慰剂对照试验进行评估，但很多大型试验都是由销售该药物的公司所赞助。此外，尚无针对这些药物有效性的头对头研究。最后，回顾性病例队列研究很难对镇静安眠药的安全性给出结论。

失眠的非药物治疗

CBT-Ⅰ是慢性失眠非药物治疗的基石。根据多导睡眠图的主客观数据，多个RCTs一再表明其对慢性失眠的疗效及治疗有效时限均优于药物^31,36。表1详述了上述研究。CBT-Ⅰ包括睡眠卫生、刺激控制、睡眠限制、放松训练和认知重建³⁷，可增加N2、N3和REM睡眠时间、减少觉醒及N1睡眠，从而改善睡眠平衡³⁸。很多RCTs表明，CBT-Ⅰ较健康教育或不治疗可显著改善合并其他疾病的失眠。这些疾病包括慢性疼痛³⁹、关节炎^40-41、偏头痛⁴²、抑郁^43-45、创伤后应激综合征⁴⁶、癌症^47-49、慢性阻塞性肺疾病⁵⁰。有一病例系列分析研究发现其对多发性硬化亦有相似效果⁵¹。

然而，由于接受过CBT-Ⅰ专业训练的家庭医生数量过少，使其并未得以普及推广。此外，例如在美国，因其复杂的赔付系统，CBT-Ⅰ对患者来说太过昂贵，对医生来说财务上亦难以维持⁵²。因此，大家对替代面对面CBT-Ⅰ或CBT-Ⅰ的其他非药物疗法十分期待。

cCBT-Ⅰ

让患者登陆在线平台并按步骤执行CBT-Ⅰ的基础内容，可使得CBT-Ⅰ应用起来更为合算可行。这些程序通常被设计为6~8周。较其他非CBT治疗或未接受任何治疗的患者，CBT-Ⅰ在改善睡眠效率、睡眠时间/在床时间比值、疲劳、情绪和整体日常能力方面均有明显优势^53-56。目前上述最大的RCT一共入组了164例成年慢性失眠患者，被随机分成3组：cCBT-Ⅰ、IRT（IRT:安慰剂）和TAU组。6周后cCBT-Ⅰ组的睡眠效率（20%）较TAU组（6%；Cohen's d=0.95）及IRT组(6%；Cohen's d=1.06)有明显改善，并且其有效性一直持续至治疗结束后8周[20%比IRT 7%（Cohen's d=1.00）,比TAU 9%（Cohen's d=0.69）]。这些结果是一系列睡眠日记数据的反映。治疗6周后，睡眠效率超过80%的比例分别为：cCBT-Ⅰ组76%，IRT组29%，TAU组18%。睡眠效率超过85%和90%的比例分别为：cCBT-Ⅰ组55%和38%，IRT组17%和6%，TAU组8%和0%；这些改善在随访时多数可以维持⁵³。然而，cCBT-Ⅰ对失眠的快速改善及长期疗效均不及面对面的CBT-Ⅰ。面对面的CBT-Ⅰ在失眠治疗的所有节点均优于cCBT-Ⅰ。此外，通过对睡眠日记的评估，发现在3个月和6个月随访时，中度差异疗效更倾向于面对面CBT-Ⅰ治疗⁵⁷。cCBT-Ⅰ可改善合并存在的抑郁及焦虑（焦虑的效应值-0.35,95%可信区间-0.46~-0.25；抑郁-0.36,-0.47~-0.26）⁵⁸。包括6项RCTs的meta分析研究表明，cCBT-Ⅰ并不总是能够改善TST（0.22，-0.03~0.46；I²=0%）及WASO（-0.18，-0.43~0.06；I²=55%）⁵⁹。但是，cCBT-Ⅰ确实有较高的依从性（78%）^53，59和较少的治疗有效样本量（3.59）⁵⁹。一项针对癌症幸存者失眠的小样本随机试验发现，cCBT-Ⅰ可显著改善失眠的严重程度（P<0.001）、睡眠效率（P=0.002）、SOL(P=0.03)、睡眠完整性(P=0.005)、苏醒时精力恢复感(P=0.002)和疲劳感(P=0.001)⁶⁰。虽然cCBT-Ⅰ并不可能完全替代面对面CBT-Ⅰ，但对轻中度失眠具有有效、价廉、易行的特点，使其可成为特定患者的替代疗法。治疗后0~6周的多项指标效应值的改善（Hedges's g）均有统计学意义，分别为1.09（失眠严重程度）、0.58（睡眠效率）、0.45（WASO）、0.41（SOL）和0.29（TST）⁶¹。

gCBT-Ⅰ

gCBT-Ⅰ可以使专业行为治疗师与数名慢性失眠患者互动，并进行治疗。每组通常有5~8名参与者，每周或每2周进行一次治疗，共5次。gCBT-Ⅰ较单一的行为干预治疗如放松疗法⁶²或常规治疗⁶³，可更好地改善失眠(F=7.87；P=0.007)及相关抑郁症状(F=6.15；P=0.017)⁶²，并且疗效在治疗后可持续达4~40周⁶²。其疗效在青少年⁶⁴至高龄患者⁶⁵的多个年龄组中都是肯定的。gCBT-Ⅰ在改善失眠症状方面较cCBT-Ⅰ有轻微优势(63%比75%；P=0.24) ⁶⁶。gCBT-Ⅰ的依从性会受到病前合并的抑郁、治疗配合欠佳、基础睡眠少和"夜猫子"模式（倾向于在1am之后入睡，在9am后起床）的影响^67-69。一项RCT研究发现，个体化CBT-Ⅰ较gCBT-Ⅰ可显著改善SOL(P=0.001)、睡眠效率(P=0.001)和WASO(P=0.001)⁷⁰。

tCBT-Ⅰ

远程医疗（视频会议）是CBT-Ⅰ的另一种价廉、易行的模式。该模式能显著改善睡眠日记评估的各项指标、ISI和HRSD，有统计学意义的改善可持续至治疗后2个月。效应值（负值表明较基线水平下降，提示症状改善）分别为SOL 1.10、WASO 2.03、ISI 1.64、HRSD 1.02⁷¹。接受tCBT-Ⅰ治疗的患者与接受cCBT-Ⅰ的患者在失眠症状改善及个人倾向性上并无显著差异，但是tCBT-Ⅰ的退出率明显低于cCBT-Ⅰ (P<0.05) ⁷²。目前尚无面对面CBT-Ⅰ和tCBT-Ⅰ的头对头对比研究。

CBT-Ⅰ在非睡眠专家中的传播普及

培训非睡眠专家进行CBT-Ⅰ的结果莫衷一是。一项RCT研究发现，在综合性医院中有督导地培训护士进行CBT-Ⅰ，对失眠指标有一定程度的改善。护士进行的CBT较TAU可改善SOL(P=0.002)，但是经过6个月的随访后发现两组间并无显著差异。WASO(P=0.001)和睡眠效率(P<0.001)在治疗后也可短期改善，但6个月后则无明显统计学差异⁷³。另两个非随机干预研究发现，职业健康护士进行的CBT-Ⅰ亦可部分改善轻度失眠患者（根据ISI评分）的症状^74-75。一项在初级医疗机构进行的RCT研究发现，依照手册指导进行的CBT-Ⅰ较未接受治疗组，ISI评分(P=0.000)、SOL(P=0.027)和WASO(P=0.027)在短期内均有轻度但有显著意义的改善。然而疗效维持不到18个月⁷⁶。

2012年，在美国退伍军人事务部卫生健康系统中开展了一项很有创新性的培训项目，旨在对来自各专科的人员（包括精神科医生、心理科医生、社工及护士）进行培训，使其可完成CBT-Ⅰ⁷⁷。这些临床医生接受培训的内容包括基础CBT-Ⅰ及识别合并的睡眠障碍。，.2%）完成了治疗。这115名失眠患者，有69名（60%）经过CBT-Ⅰ的6个疗程治疗后症状有部分或明显改善。通过培训的94名学员，在6~8个月后，仍有83名（88%）学员继续从事CBT-Ⅰ治疗⁷⁸。上述结果表明对非行为睡眠治疗师进行CBT-Ⅰ培训是可行的，并可使患者获益；这对在偏远乡村社区推广CBT-Ⅰ具有一定启示。

个体部分

睡眠限制

睡眠限制是CBT-Ⅰ的一个组成部分，通过减少在床上的时间而整合片段睡眠，这可导致轻度的睡眠剥夺，并可增加稳态睡眠驱动（睡眠的迫切性，是自上次充分睡眠后所经历时间的函数关系）⁷⁹。这是CBT-Ⅰ最有效的要素。一项97名成年人参加的RCT研究发现，通过接受全科医生在两次就诊中进行简化版睡眠限制治疗，疗效明显优于单纯予以睡眠卫生建议者。6个月随访时，ISI(P=0.001)、体动仪评价的睡眠效率(P=0.006)、PSQI(P<0.001)和疲劳(P=0.04)均有显著改善⁷⁹。睡眠限制所设定的入睡及起床时间是基于患者之前两周的睡眠日记。通过简化的睡眠限制治疗，患者的自觉睡眠质量、疲乏和客观睡眠效率均有所改善。该研究表明，简化的睡眠限制治疗对难以完成标准CBT-Ⅰ的失眠患者可以是一个备选方案。对双相障碍的患者进行快速有效的睡眠限制治疗时需慎重，因睡眠剥夺可能会诱发躁狂或轻度躁狂症状⁸⁰。癫痫患者睡眠剥夺后可能会诱发癫痫发作，故也需慎用⁸¹。这些问题限制了睡眠限制治疗在初级医疗机构中的应用。

运动

建议患者进行规律的运动以改善睡眠质量，因此运动被纳入睡眠卫生的一部分。然而在2014年之前，患者通常会被告知入睡前尽量避免运动，当时的观点认为运动有可能会干扰昼夜节律、增加核心温度及提高觉醒水平⁸²。

2013年，国家睡眠基金会对美国1 000名23~60岁的成年人进行了一次民意调查，发现晚间（睡前4小时）进行轻度或剧烈运动的人群较不运动者，两组间睡眠相关数据并无显著差异⁸²。这项民意调查还发现，晨起剧烈运动者的睡眠状况最佳，他们通常会汇报较好的睡眠质量且不易出现不解乏的睡眠。此民意调查支持运动可改善睡眠的理念，不同于既往所推荐的睡眠与运动时机的关系。

近期的研究发现，睡前1.5小时内的运动可改善很多客观睡眠参数。健康年轻成年人高强度运动后，会增加慢波睡眠、减少WASO、缩短SOL，进而提高睡眠效率⁸³。一般不常规建议患者睡前禁止运动，但有些自觉睡眠质量与运动时机有关的患者，可根据情况适当调整。

运动的时长和种类对慢性失眠的治疗也具有一定影响。比如，每周3次、每次30分钟的中度有氧运动较基础抗阻训练更有利于改善睡眠。不过，这也仅能够适度地改善一些睡眠参数^84-85。运动作为一种独立的失眠治疗方法，简单易行、成本低廉，但并非适用所有人群。例如超过60岁的人群，运动虽可轻微但的确是有显著统计学意义地改善总睡眠时间、SOL和整体睡眠质量，但并不能有效改善睡眠效率⁸⁶。尽管对睡眠参数的改观十分有限，但有氧运动可改善此年龄段人群的整体情绪和生活质量⁸⁷。表2总结了有关运动研究的结果。

正念冥想

正念冥想主要强调将意识及注意力集中于当下，从而达到身心的平静和放松，可做为治疗失眠的补充及替代疗法⁸⁸。在基于正念的方法中，MBSR项目是通过结构化小组干预的形式指导患者进行冥想，而MBTI则是把MBSR整合入传统的CBT-Ⅰ体系。

MBSR在减少患者的睡眠不良理念和降低ISI评分方面，与传统的面对面CBT-Ⅰ效力相当^49，89。接受MBSR较未接受治疗或仅予以睡眠卫生指导的患者，尤其是年龄超过75岁人群，通过PSQI评分测评的睡眠质量可得到改善^90-92。MBSR在改善ISI、PSQI和其他失眠参数方面与药物治疗（主要是艾斯佐匹克隆睡前3 mg）效果等同⁹³。一项RCT研究发现，MBTI和MBSR在短期内改善主观失眠症状的效果相当，但是治疗6个月和12个月的治疗缓解和治疗有效率方面，MBTI更佳^88-96。近期一项高质量RCT研究共入组54名慢性失眠患者，随机接受为期8周的MBTI、MBSR或无治疗（自我监测）。MBSR和MBTI组的主观睡眠参数在治疗8周、3个月和6个月时均有显著改善。MBTI和MBSR组在减少总觉醒时间方面的效应值分别为1.38(P<0.05)和1.05（P=0.01）。在降低PSAS评分方面的效应值分别为0.88(P<0.01)和1.02（P<0.01）。在降低ISI评分方面的效应值分别为1.57(P<0.05)和2.56（P<0.01）。治疗3个月时，MBTI在降低ISI评分方面优于MBSR，但6个月后则无明显优势（P=0.16）。MBTI在降低PSAS评分方面全程优于MBSR⁸⁸。

因此，MBSR联合CBT-Ⅰ才最能发挥其效力。但因有相关资质的治疗师数量有限，使其不能较广泛用于治疗严重慢性失眠患者。

2014年有关正念疗法的一篇综述详细阐述了其用于治疗失眠的意义及方法。作者提出正念疗法可以帮助慢性失眠患者改善其认知因素。这些策略包括减少失眠患者过度地沉思及担忧，并改善其选择性注意力和睡眠的努力。他们亦提出正念疗法会引导失眠患者观察性地而非批判性地去审视一段经历，并使其与这段经历发展出一种特殊的联系，当然他们指出这仅是一种假设，尚需更多的研究以证实上述结论¹¹³。

冥想运动（瑜伽和太极）

瑜伽起源于印度，是一项整合运动或体位、呼吸和放松的精神运动⁹⁷。太极起源于中国传统医学，同样整合上述元素⁹⁷。

确有一些数据支持太极和瑜伽可治疗失眠，但结果往往混杂。多数研究的对照组疗法都是"无治疗"或"宣教"，并多用PSQI来评价疗效。有些RCTs发现，瑜伽确实可显著改善癌症幸存者的情绪并降低其疲乏感，但对睡眠无任何有统计学意义的影响^98-99，另一些研究则没有发现任何有统计学意义的主客观睡眠参数的改善^100-101。

太极对于癌症幸存者的疲乏也有类似效果，一项RCT研究证实其可改善乳腺癌患者的疲乏感¹⁰²。另一项RCT研究亦发现太极可改善卒中患者的疲乏感¹⁰³。数个RCTs表明太极可显著改善纤维肌痛¹⁰⁴及老年失眠人群^105-107的主观睡眠质量。有3项RCTs研究发现太极与瑜伽相似，均可改善老年人群的睡眠质量^108-110。比如，瑜伽较未接受任何治疗者，可显著改善主观睡眠质量（自由度1.63，P<0.001）和睡眠持续时间（自由度1.72，P<0.001）¹¹⁰。同时，太极亦可显著改善主观睡眠质量（F=22.74；P<0.001）和睡眠持续时间（F=16.14；P<0.001）¹⁰⁵。

瑜伽对更年期失眠患者亦有明显疗效。一项RCT研究随机将44名更年期失眠女性入组瑜伽组、无治疗组和被动伸展运动组。瑜伽组和被动伸展运动组较无治疗组，其ISI分数和Kupperman绝经指数（更年期症状评估问卷）有明显降低，生活质量有明显提高（P<0.05）¹¹¹。

另一项RCT研究分别对老年患者进行为期4个月、每周2小时的CBT-Ⅰ、太极和睡眠专题教育（对照组），并在7、16个月时进行随访，对比各组间炎性指标的差异。与对照组相比，CBT-Ⅰ可降低系统炎性指标：C反应蛋白（在4、16个月时；P值均小于0.05）、单核细胞产生的促炎细胞因子（仅在2个月时；P<0.05）和炎症基因的表达（仅在4个月时；P<0.01）。太极可显著减低单核细胞产生的促炎细胞因子（在2、4、7和16个月时；P均小于0.05）和炎症基因的表达（仅在4个月时；P<0.001）¹¹²。

由于患者人群、干预方案和结果评定方面尚缺乏统一标准，所以不管瑜伽还是太极，都不能被推荐成为替代CBT-Ⅰ对失眠的治疗。

自我监控装置

众所周知，健康行为会因密切监测而得到改善。美国消费者调查数据显示，睡眠追踪装置为公众健康的干预提供了重要机遇。市场调查发现，2011至2014年间，该市场年增长率达500%¹¹⁴。2015年，10%的美国成年人会拥有一台睡眠追踪装置¹¹⁵。由于延长睡眠通常会导致放弃其他更有回报潜力的活动，睡眠追踪装置的应用为引导患者参与失眠的治疗提供了条件（K Baron，personal communication，2015）。

罕有评价诸多商业化监测装置准确性的研究。与传统的众多临床研究工具相比（体动仪，多导睡眠记录仪，Zmachine，单通道脑电图），目前销售最佳的5个设备（Fitbit One、Jawbone UP、Nike+FuelBand、GENEactiv和LUMO Back）会误报总睡眠时间约10~50分钟，并会误报睡眠周期中的觉醒^116-118。

上述装置的主要问题是未能提供感受器及输出标准准确性的信息，所以限制了其临床应用¹¹⁹。

随着更多研究的开展及技术的进步，这些可穿戴追踪装置在监控和治疗失眠患者的睡眠问题上会起到重要作用。但是目前并不鼓励患者把上述装置所记录的信息做为睡眠质量的评价依据（图2）。

图2  对比各种失眠的行为干预治疗的效果

失眠的药物治疗进展

失眠药物的研发与时俱进，但目前最常用药物的标准剂型仍存在一些不期望出现的不良反应。过去6年，有3种新药有望用于失眠的治疗。

Suvorexant

作用机制

Suvorexant是目前市面上的最新型药物——一种可逆性双食欲素受体拮抗剂（图3），于2014年在美国被批准用于治疗失眠。食欲素，又名下视丘分泌素，是下丘脑外侧区分泌的一种神经多肽。食欲素能神经元可增加蓝斑、结节核、基底前脑、中缝背核和大脑皮层的醒觉¹²⁰。表现为病理性睡眠的发作性睡病患者，食欲素水平是低下的。目前有两种食欲素神经多肽，食欲素-A和食欲素-B¹²¹，suvorexant可与上述两种受体可逆性结合，从而抑制觉醒系统的激活¹²²。因此，其对入睡困难（入睡困难型失眠）或睡眠维持困难（睡眠维持困难型失眠）均有疗效。

图3  食品和药物监督管理局新批准应用的安眠药

疗效

多项研究均证实了suvorexant的疗效^120-128。早期一项双盲安慰剂对照试验对不同剂量suvorexant的疗效进行了评估¹²³。患者接受设定剂量的suvorexant及安慰剂治疗各4周。共有243名患者入组，使用了下述一种以上suvorexant用量：10 mg（62名患者）、20 mg（61）、40 mg（59）和80 mg (61)；228名患者完成该研究。上述不同剂量的suvorexant较安慰剂在用药1、4周时均可明显改善患者的睡眠效率（10 mg，1、4周时P<0.01；其他3个剂量，1、4周时P<0.001）和WASO（P<0.001）¹²³。

随后的一项长期随机、安慰剂对照、平行组研究历时1年，对两种不同剂量的suvorexant疗效进行了评估。符合失眠诊断标准的入组患者分别予以suvorexant（<65岁组予以40 mg，>65岁组予以30 mg）或安慰剂治疗1年。此后会有为时2个月的停药期，服用suvorexant患者部分继续用药、部分更换为安慰剂，服用安慰剂患者则继续应用安慰剂。62%（322）的服用suvorexant患者和63%（162）的服用安慰剂患者完成了该研究。suvorexant较安慰剂可以更有效地改善主观TST（38.7分钟比16.0分钟；P<0.000 1）和TSO（-18分钟比-8.4分钟；P<0.000 2）¹²⁴。

一项纳入了4个随机双盲安慰剂对照研究、共计3 076名患者的meta分析，对suvorexant的有效性及安全性进行了评估，结果表明：5~20 mg suvorexant[美国食品和药品监督管理局（FDA）批准剂量]疗效在改善主观TST和主观SOL[主观TST：加权均数差（WMD）=-20.16,-25.01~-15.30；主观TSO：WMD=-7.62,-11.03~-4.21]方面优于安慰剂¹²²。然而，在减少WASO和入睡后觉醒次数方面其没有明显疗效¹²²。而对TST的改善主要是因为增加了REM期睡眠，而苯二氮类则会减少REM期睡眠¹²⁰。

不良反应

患者对suvorexant通常有良好的耐受性。最常见的不良反应包括日间嗜睡、头痛、头晕和异常梦境，并且均是剂量依赖性的¹²⁰。上述长期安慰剂对照研究亦发现，通常大剂量suvorexant（30~40 mg）较小剂量suvorexant（10 mg）更易出现不良反应。然而30 mg和40 mg suvorexant的不良反应发生率与安慰剂相当。在治疗的头3个月内更易出现嗜睡，在4~6个月后则不常见（suvorexant 11%~3%，安慰剂2%~<1%）¹²⁴。

FDA批准的suvorexant应用剂量仅为5~20 mg。大剂量应用除了会引起上述不良反应外，还会导致运动障碍、驾驶困难和无意识夜间活动，如梦游、观念、临睡幻觉和类似轻度猝倒样症状^121,127。小剂量suvorexant的不良反应较少——突然停药不会引起反跳性失眠，不会引起复杂的睡眠相关行为，应用4周后不会引起戒断症状，这些均有别于很多其他失眠药物^120,124。但是，FDA批准剂量的临床疗效是否与上述试验结果一致，目前尚不清楚。

警示

Suvorexant主要通过细胞色素P450代谢，故应用CYP3A4抑制剂会增加suvorexant的血药浓度，如唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素、氟伏沙明和饮用葡萄柚汁¹²²。因此合并使用上述药物时需格外谨慎，FDA推荐存在上述合并用药患者应用suvorexant的起始剂量为5 mg，而非10 mg¹²⁰。suvorexant不适用于发作性睡病患者。

Suvorexant可做为现有失眠药物之外的另一选择，其全新的作用机制使其不至于出现常用安眠药的不良反应。但值得注意的是，这是一种尚未被广泛应用的新药，且FDA的批准应用剂量（5~20 mg），低于其临床试验评估的治疗剂量。或许我们会发现小剂量应用很难有长久疗效。此外，因新近上市，故其上市后的数据不多，亦暂无与其他安眠药对比疗效的试验。因此，suvorexant的疗效、安全性和耐受性较其他药物是否存在优势尚需进一步考量。

多塞平

多种传统安眠药可较好地改善入睡困难，但针对睡眠维持困难和晨间早醒的药物选择较少。长效药物对改善上述症状可能有效，但多会引起晨起时的睡意残留。改善睡眠维持困难和晨间早醒是目前药物研发的一个重要方向，因大约有70%以上的失眠患者存在上述问题¹²⁹。

多塞平是一种选择性组胺受体拮抗剂（图3）¹³⁰。剂量超过25 mg时，会导致抗胆碱能和抗肾上腺能不良反应，但当剂量不超过6 mg时，其主要作用机制则是拮抗组胺H1受体，进而阻断组胺的促醒作用¹³⁰。小剂量多塞平（3 mg或6 mg）可改善患者的睡眠维持困难症状，一项针对各年龄组慢性失眠患者的双盲安慰剂对照试验对其安全性及有效性进行了评估^129-131。一项随机、双盲、平行分组、安慰剂对照试验对221名失眠患者进行了为期35天的研究，221名患者被随机分为3组，分别为多塞平3 mg（n=75）、多塞平6 mg（n=73）和安慰剂组；并评估试验第1晚、第15晚和第29晚的有效数据¹²⁹。上述两种剂量的多塞平较安慰剂可显著改善第1晚（P<0.000 1）、第15晚（3 mg:P=0.002 5；6 mg:P=0.000 9）和第29晚（3 mg：P=0.024 8；6 mg：P=0.00）的WASO、入睡潜伏期（3 mg:P=0.004 7；6 mg:P=0.000 7）和主客观TST（第1晚，3 mg和6 mg:P<0.000 1;第15晚，6 mg:P=0.003 5;第29晚，3 mg:P=0.026 1,6 mg:P<0.000 1），且停药时并不会导致反跳性失眠。

该试验亦发现小剂量多塞平的不良反应较少，仅头晕及次日困倦出现的概率较安慰剂组稍高^129-131。

对发表于2014年3月以前的随机安慰剂对照试验进行系统性回顾分析，发现共有9项试验评估了小剂量应用多塞平的安全性及有效性¹³²。上述研究结果肯定了多塞平的总体疗效，与安慰剂对比，在睡眠维持方面（1~6 mg剂量，多导睡眠图的睡眠效率Cohen'd波动在0.41~0.90；1~6 mg剂量，多导睡眠图的WASO Cohen'd波动在-0.37~-0.76）及睡眠时限方面（1~6 mg剂量，多导睡眠图的TST Cohen'd波动在0.42~0.90）具有小至中度的效应值，但对入睡的帮助作用有限，且一般不会引起次日的残留效应¹³²。根据目前我们有限的数据，对于睡眠维持困难的失眠患者，多塞平较其他安眠药不失为一个很好的选择。患者对其多有较好的耐受性，且不良反应较少。与suvorexant一样，目前尚无多塞平与其他安眠药对比的临床试验研究。

速释唑吡坦（舌下含服唑吡坦）

唑吡坦为非苯二氮类受体激动剂（图3），可有效治疗失眠¹³³。其10 mg和5 mg舌下含服剂型疗效均明显优于口服剂型¹³⁴。此外，夜间觉醒时不推荐应用，因会增加晨起过度镇静的风险。

近期有小剂量舌下含服唑吡坦治疗睡眠维持困难患者的研究。在服药后的最初15~20分钟，舌下含服剂型较常规剂型吸收更快，但两者的生物利用度并无差异^135-138，其催眠活性一般可维持2.5~4小时。与安慰剂对比，舌下含服唑吡坦3.5 mg可显著减少SOL，并改善主观睡眠质量和晨起困倦与警觉评分^135-138。一项多中心随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究评估了舌下含服唑吡坦（3.5 mg）对295名（平均年龄43岁；68%为女性）失眠或夜醒后入睡困难成年患者的疗效¹³⁵。舌下含服唑吡坦4周较安慰剂可显著降低SOL（基线68.1分钟，唑吡坦38.2分钟比基线69.4分钟，安慰剂56.4分钟；P<0.000 1）。此外，用药较不用药[唑吡坦5.71（标准差0.105）；安慰剂5.23（0.107）；P=0.001 1]可明显改善患者的睡眠质量（1~9级，1级最差，9级最好）。应用唑吡坦后的晨起困倦与警觉评分较不用药亦有显著改善（P=0.004 1）。这些研究均表明舌下含服唑吡坦耐受性良好，其最常见的不良反应为头痛、恶心和疲乏^135-138。

舌下含服剂型可适用于夜醒时间较长的患者。但需在患者次日起床时间的4小时前服用^139-140。与唑吡坦的其他剂型类似，成年女性及超过65岁老年患者的唑吡坦舌下含服剂型的推荐用量为1.75 mg（为年轻男性患者推荐用量的一半）^137-142。

新兴疗法

目前有数个调控睡眠觉醒周期的药物正在开发¹⁴³，3种GABA_A受体调节剂的研究亦在开展。

SKP-1041

控释主要用于预防夜间觉醒。一项双盲、安慰剂对照、双模拟、四向交叉设计的Ⅱ期临床研究分别评估了10 mg、15 mg和20 mg的药效。结果发现该药物可显著减少夜间觉醒的时间¹⁴³。

Lorediplon

Lorediplon的药物动力学Ⅰ期临床试验表明，该药物可减少WASO并增加总睡眠时间¹⁴⁴。与安慰剂和唑吡坦对比，lorediplon的疗效与唑吡坦相当。一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉设计的Ⅱ期临床研究始于2014年，旨在评估其睡眠维持、睡眠起始和不良反应¹⁴³。

EVT-201

一项随机、多中心、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验研究对GABA_A受体调节剂EVT-201（1.5 mg和2.5 mg）的疗效进行了评估，本研究对65~86岁的患者连续用药7晚进行观察。结果发现较安慰剂可显著改善睡眠维持时间[WASO-16.7分钟(1.5 mg)，-25.7分钟(2.5 mg)；P均小于0.000 1]、睡眠时限[TST 33.1分钟(1.5 mg)，45分钟(2.5 mg)；P均小于0.000 1]和SOL[持续睡眠潜伏期（LPS）-17.0分钟(1.5 mg)，-20.7分钟(2.5 mg)；P均小于0.000 1]、EVT-201亦可改善主观睡眠质量的多项参数，包括自觉TST[51.9(1.5 mg)，51.1分钟(2.5 mg);P均小于0.000 1]、自觉WASO[-29.3分钟(1.5 mg)，-29.6分钟(2.5 mg)；P均小于0.000 1]、自觉SOL[-24.0分钟(1.5 mg)，-25.1分钟(2.5 mg)；P值分别为P<0.004和P<0.000 2]和自觉觉醒次数[-1.1(1.5 mg)，-1.2(2.5 mg);P均小于0.000 1]^143，145。

食欲素受体拮抗剂

有两种食欲素受体拮抗剂目前正在被研究。Minerva神经科学中心正在评估一种食欲素-2受体拮抗剂MIN-202的疗效。一项与其相关的随机双盲、双相交叉、安慰剂对照的Ⅱa期临床试验结果尚待公布。

除了MIN-202，Merck正在评估一种双食欲素受体拮抗剂的疗效（filorexant；MK-6096）。一项纳入324名患者的随机双盲、安慰剂对照、自适交叉多导睡眠图研究分别评估了filorexant[2.5 mg(n=79)、5 mg(n=78)、10 mg(n=80)、20 mg(n=81)]的疗效，发现均可显著改善睡眠效率。例如，第1晚：较基线水平的平均睡眠效率改善率，filorexant自基线18.3%至25.0%，而安慰剂至10.2%(P<0.001)；第4周时：filorexant自基线16.2%至22.4%，而安慰剂至12.5%(P<0.004)。Filorexant亦可改善持续睡眠的觉醒情况[第1晚：所有剂量，P<0.001；第4周：2.5 mg, P=0.006,5 mg，P=0.020,10 mg和20 mg,P<0.001]。较大剂量的filorexant（10 mg和20 mg）较安慰剂可明显改善失眠的入睡困难（LPS:10 mg,P<0.001,20 mg, P=0.015）。

褪黑素和5-羟色胺5HT_1A受体激动剂

褪黑素、5HT_1A受体激动剂piromelatine以及5HT_2A受体拮抗剂（ITI-007）均在研究中。临床Ⅰ期及Ⅱ期试验均表明ITI-007可明显改善合并精神疾患的失眠患者的睡眠维持困难¹⁴³。一项随机、安慰剂对照、三臂平行组Ⅱ期临床研究表明，piromelatine可明显改善睡眠维持（WASO）、睡眠效率、总睡眠时间和主观睡眠时限¹⁴³。

药物虽非失眠治疗的一线方案，但确实在临床机构中发挥重要作用。我们很期待看到这些新型药物未来在失眠治疗领域的表现。

药物治疗失眠的争议

近3年安眠药应用的主要争议在于是否与增加病死率相关联¹⁴⁷。

失眠在一些国家可明显增加男性患者（非女性）的病死率。芬兰的一项针对社区居住男性居民的大型队列研究发现，入睡困难与病死率明显相关（风险比2.51，1.07~5.88）¹⁴⁸，挪威的一项类似队列研究亦发现任何失眠症状均与病死率明显相关¹⁴⁸。

继原创的安眠药使用与病死率的相关性研究之后，又有其他一些大型回顾性研究被发表，但结果不一（表3）。

数个回顾性队列研究分析了唑吡坦使用的相关问题。日摄入量超过10 mg可增加整体癌症、跌倒及日夜髋部骨折的风险^153-155。服用安眠药的老年失眠患者，其夜间跌倒增多与睡眠质量欠佳及药物相关¹⁵⁹。

苯二氮类药物会使认知功能障碍和痴呆的风险增加50%。即使控制了抑郁、其他慢性疾病、吸烟和饮酒这些因素，这种关联仍然存在¹⁵⁷。

虽然围绕镇静药物使用的危害及有限的证据仍存在矛盾冲突，但我们仍然可以得出一些结论。首先，安眠药的不良反应并不像这些研究先前提示的那样令人担忧。但其作用也并非如之前所认为的那样温和。其次，多种形式的CBT仍是目前失眠的一线治疗方案。最后，安眠药一般在特定情况下短期应用，慎用于超过65岁的人群。

指南

美国睡眠医学学会在2006年以来未发表过慢性失眠相关的治疗指南，2006年的指南对多种行为干预疗法有一定评估，但未给出药物治疗推荐方案¹⁶⁰。2010年，英国精神类药物协会发表了一项由欧洲大陆和北美专家参与制定的共识。此共识推荐CBT-Ⅰ和相关的非药物治疗是慢性失眠治疗的一线方案，并需努力创造条件以增加其可用性。药物治疗非一线治疗，必要时使用但需慎重，起始时可间断应用，并且每隔3~6个月需再评价¹⁶¹。

结论

慢性失眠的管理在过去10年中取得了一些进展。除了进一步认识到其严重性、合并疾病的多样性及与其相关的高病死率外，还有为更多的患者提供更安全有效治疗付出的努力。

CBT-Ⅰ仍是目前最有效的疗法，已有一些途径使之可以传播至有限的获得专业培训资质的执业人员之外。主要包括cCBT-Ⅰ、tCBT-Ⅰ、gCBT-Ⅰ和短期强化培训非睡眠专业人员开展的基础CBT-Ⅰ，以期应用于更多的失眠患者。其他可能有效的非药物治疗方法包括运动、睡眠限制、冥想和MBSR。这些疗法单用或联合CBT-Ⅰ要素对特定人群可能有效。个人监测装置的作用肯定，但目前开发的程度不足以在失眠的治疗中发挥主要作用。药物治疗方面，suvorexant拮抗食欲素受体可减少觉醒并增加睡眠。小剂量多塞平具有抗组胺作用，疗效肯定且安全。小剂量速释唑吡坦对半夜醒后失眠有效，且不易出现标准剂型所致的次日困倦。目前尚在研发的一些新药亦有望治疗慢性失眠。虽然长期应用安眠药仍有诸多争议，但这并不表示慢性失眠不能得到充分的治疗。药物仍需慎用，且仅推荐短期应用。