1.FeNO参与慢阻肺的病理生理过程:
研究结果表明FeNO与慢阻肺的发病机制及病理生理有关[16]。生理状态下,少量内源性NO能促进血管舒张,改善组织微循环,介导细胞免疫,有保护支气管过度收缩、调节肺血流和免疫防御的作用。但NO也是一种致炎因子,过量的NO能促进炎性细胞分泌炎性介质,从而诱导多形核白细胞聚集,进一步导致呼吸爆发,生成氧自由基,损伤细胞,破坏生物膜,导致气道炎症反应和组织损伤,从而参与慢阻肺的发生发展[17,18]。研究结果表明在吸烟慢阻肺患者中,iNOS的表达明显高于非吸烟非慢阻肺患者,且iNOS的表达量与肺功能分级(FEV1%)呈负相关,因而有学者提出通过检测iNOS的表达,评估吸烟者发生慢阻肺风险高低[19,20]。
2.FeNO在慢阻肺中测定的水平:
在慢阻肺患者中,FeNO水平尚存在争议。但大部分研究结果显示稳定期慢阻肺患者水平均为不升高[21]或轻到中度升高[22,23,24,25],少数研究发现稳定期慢阻肺患者FeNO水平较健康对照组反而更低,这可能与慢阻肺患者多数有吸烟史有关。近年有研究发现FeNO测定对慢阻肺的诊断亦有一定价值。程璘令等[26]研究发现慢阻肺患者FeNO水平较慢阻肺-哮喘重叠综合征(asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome, ACOS)及哮喘均下降。慢阻肺患者FeNO水平为(19.5±5.2)×10-9 mol/L,ACOS为(39.2±18.7)×10-9 mol/L,哮喘为(46.6±15.4)×10-9mol/L。国外最新研究发现FeNO亦可鉴别慢阻肺患者临床表型,该研究将慢阻肺患者分为非频繁急性加重、频繁急性加重肺气肿型、频繁急性加重支气管炎型以及ACOS 4组,匹配各混杂因素后,ACOS患者FeNO水平显著高于其余3型的FeNO水平,且以FeNO> 50×10-9 mol/L为切点,其鉴别ACOS患者的准确性高于支气管扩张试验[27]。因此,对慢性气道炎症疾病患者具体诊断不明时,FeNO可用于辅助诊断,并提供客观依据,帮助临床医生更好地诊断患者疾病,并制定个体化治疗。
3.FeNO与慢阻肺患者肺功能的关系:
目前关于FeNO与肺功能的相关性尚存在争议,Corradi等[28]发现在慢阻肺患者中无论戒烟与否FeNO与扩张后FEV1呈正相关,相关系数为0.65,并提出FeNO的减少可能与气流阻塞有关。然而,Maziak等[29]却得到相反的结论,提出FeNO与扩张后FEV1存在负相关关系,其相关系数为-0.60,这可能与这两项研究病例数均较少,且在Maziak的研究中,未将稳定期慢阻肺与急性加重期慢阻肺分别进行FeNO与扩张后FEV1的相关性分析,而急性加重期慢阻肺患者FeNO水平升高,FEV1较稳定期明显下降,可能造成研究结果不一致。我国夏清等[30]则发现FeNO与FEV1/FVC、FEV1%均无相关性。总的说来,多数研究结果均提示FeNO与FEV1占预计值%、FEV1/FVC并无显著关系,但与支气管舒张剂或激素治疗前后FEV1绝对值的改善程度呈正相关,国外某研究中,FeNO与患者经1周治疗后FEV1绝对值的改善呈中度正相关,其相关系数为0.441[31]。
4.FeNO指导慢阻肺的治疗:
随着对FeNO研究的深入,FeNO与气道嗜酸性粒细胞的正相关已逐渐被大家认可[32,33]。慢阻肺临床表型是近年来的研究热点,根据慢阻肺患者诱导痰细胞的计数,可将其分为4类,嗜酸性粒细胞型、中心粒细胞型、混合细胞型及粒细胞缺乏型,其中嗜酸性粒细胞型慢阻肺对糖皮质激素治疗反应较好[34]。另有研究结果表明FeNO与痰嗜酸性粒细胞有较好的相关性,以3%为界点,FeNO>23.5×10-9mol/L鉴别痰嗜酸性粒细胞比例升高的灵敏度为62.1%,特异度为70.5%[33]。FeNO因其具有安全、简单、快捷、重复性好、患者容易配合的优点,且与嗜酸性粒细胞有良好的正相关,被国内外研究者们用来预测慢阻肺患者对激素治疗的反应。Kunisaki等[35]发现当FeNO<25×10-9mol/L时,患者对激素治疗不敏感,其阳性预测值达87%,当FeNO<19×10-9mol/L时,甚至高达100%。但目前尚无统一FeNO界值用来预测激素治疗反应。
5.FeNO与慢阻肺患者合并症:
慢阻肺是一种慢性全身性炎症疾病,肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)及肺源性心脏病是其较为常见的并发症之一。血管舒张因子及血管收缩因子的失衡在肺动脉高压的形成过程中起重要作用[2]。生理情况下,血管内皮素与NO相互制约、相互协调,共同维持正常的肺血管张力和管壁结构。NO在调节人体肺循环中起到重要的作用,其能够释放多种有效的血管活性物质以调节血管反应,与肺血管阻力呈负相关。研究结果表明,在合并肺高压的慢阻肺患者中,FeNO水平低于无合并症组[36]。Williamson等[37]的报道证实吸入低流量NO可使肺血管阻力和肺循环总阻力明显降低。适量吸入NO也可使闭塞性及肺泡缺氧性肺动脉高压患者肺血管阻力下降,右心功能得到明显改善。并且经前列环素及内皮素受体拮抗剂等血管舒张因子治疗后,慢阻肺合并肺高压患者FeNO水平升高[38],以上研究结果提示动态监测FeNO对了解PAH合并慢阻肺患者病情有一定意义,且为慢阻肺合并PAH患者治疗带来新的曙光。冠心病及缺血性心肌病亦是慢阻肺常见合并症。在冠状动脉粥样硬化以及缺血性心肌病患者中,FeNO水平亦有下降,这可能与内皮细胞受损,内皮型一氧化氮合酶活性下降有关[39,40]。此外,FeNO在慢阻肺合并心衰的发病机制以及进展同样有重要作用,但具体机制尚不明确[41]。研究结果表明稳定的慢性心衰患者FeNO水平有所升高,且运动后FeNO水平有进一步升高,升高幅度较小或不升高患者总死亡率高于FeNO升高患者。这可能为运动后,心脏负荷增加,血管压力增大,FeNO代偿性升高,从一定程度可反映机体的代偿能力[36,42]。缺氧状况下,慢阻肺患者FeNO水平亦有下降,故部分慢阻肺患者急性加重期若存在严重低氧血症,经治疗后,FeNO反而有小幅度的升高[43]。此外,支气管扩张及肺癌亦是慢阻肺较为常见的合并症。研究结果表明FeNO在支气管扩张患者中较低,而在肺癌患者较高,且与肺癌侵袭性及转移能力相关,FeNO值越高,提示患者复发及转移的可能性更大[44]。
6.FeNO在慢阻肺急性加重中的应用:
慢阻肺急性加重期由于细菌或病毒感染,从而使气道炎症加重。已有多项研究证实,在慢阻肺急性加重患者中,FeNO水平较稳定期患者升高,经治疗后,FeNO水平下降,但需数月才能恢复至健康对照组水平[31]。FeNO水平不仅可反映疾病的急性加重状态,与其余炎症指标、患者的治疗反应以及预后均存在一定关联。研究结果表明,在急性加重期,FeNO与患者CRP、诱导痰嗜酸性粒细胞比例均正相关[45]。此外,急性加重期患者经治疗后FEV1的改善值与治疗前的FeNO水平亦有正相关。在Antus等[31]研究中,定义综合治疗后患者FEV1>200 ml并且FEV1%增加>12%为治疗有效,发现FeNO鉴别治疗有效的最佳切点为26.7×10-9mol/L,其敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为74%、75%、60%、85%。这可能是因为FeNO与气道嗜酸粒细胞正相关,且嗜酸粒细胞对糖皮质激素治疗有较好的反应有关。在Antus和Barta[46]另一项研究中,同样以FeNO高于26.7×10-9mol/L为切点,对慢阻肺患者随访3年,结果发现高FeNO组未来3年急性加重的次数、痰培养阳性次数、住院次数、总住院天数均少于FeNO水平较低组,但亦有研究结果显示FeNO与慢阻肺患者再住院率无显著关系[47],其中机制亦尚不明确,故是否能以FeNO作为评估慢阻肺患者急性加重频繁并判断预后的生物指标尚需进一步大规模临床研究。