哮喘的基因化和个体化治疗

本文转载自丁香园官网。 

无偏倚的遗传学方法，尤其是全基因组相关研究，已确定了哮喘发病机制新的基因靶点。但迄今为止，这些基因靶点只能解释哮喘的部分遗传特性。疾病异质性的重要性、完善疾病表型的需求及易感性基因不同于严重性基因，这些都推动研究者扩大哮喘基因学的研究范围。

图片来源于小编的全基因组报告（小编是哮喘的高风险人群）

 研究发现基因在不少因果途径中发挥着积极作用，这提示基因得分可以帮助我们理解基因变异对个体的影响。基因 - 环境相互作用进一步增加了基因变异的复杂性，而这点一已经通过表观基因法得以了解。药物遗传学就是很好的说明了基因 - 环境相互作用如何识别药物疗法应答者、无应答者及那些对副作用敏感的患者。 

这是个体化治疗的部分应用，而个体化治疗是将患者放在整个医疗活动中最重要位置。

 研究背景 

遗传学和基因组学研究，包括哮喘易感性、严重性和治疗效果（药理学）的研究，是分层医学（也被认为是一种个体化或精确化医疗）中关键的组成部分。为了了解疾病易感性，研究者使用多基因方法（基于整合了遗传学和基因组学的加性基因模型或更复杂模型）整合临床子表型来完善基因档案或基因得分。这可以帮助我们进行早期疾病预测及靶向治疗。

 研究者将通过分子分析来确定高危个体，针对疾病（如：哮喘）的自然进程及发展演变制订治疗方案来改善预后。 

基因档案决定了疾病的异质性、进展性和严重性；这与疾病易感性相关的基因是不同的（如：主要指不同通路上的基因）。基因变异会影响疾病的严重性，确定基因变异可帮助我们创建基因档案，有助于更好的确定个体是否是严重或进展性疾病的高危人群。

 基因严重性档案可以帮助研究者在确定和理解基本病理生理机制的基础上发现新的治疗方向。哮喘的通路指向性治疗可以促进靶向药物的发展，尤其是可改善重症疾病发展和演变的新的生物药物。 

哮喘易感性和严重性取决于遗传基因组档案和环境之间的相互作用。易感性基因联合环境危险因素会导致早期轻度或者间歇性哮喘。不同基因和不同环境或表观基因因素可导致疾病的进展。重症哮喘的不同临床表现模式反应了个体基因档案及环境因素相互作用的结果。这可诱发持续支气管炎症和组织受损，导致病理生理异常以及气道壁重塑。

 重症哮喘的一个特征是对于治疗的耐药或效力降低。药理遗传学的相互作用可以影响治疗反应，包括对于特定治疗敏感性的降低及使疾病转为重症表型。随着新的靶向技术的发展，重症哮喘表型，包括预测性基因组和遗传生物标志物会帮助我们更好的理解疾病的异质性和进展性。 

全基因组相关联研究

 在过去的十几年中，全基因组相关联研究（GWAS）广泛运用在研究一些常见复杂疾病，包括哮喘的遗传基础中。在 GWAS 之前，已经进行了很多有关哮喘易感性候选基因的研究。然而，由于对于表型定义或研究对象（人种或环境的不同）的差异，或因为假阳性、候选基因研究中样本量过小，大多数正相关的研究结果并不能在 GWAS 中重复。 

GWAS 以单核酸多态性标志物（SNP）的基因序列技术为基础，是一个无偏倚，独立假设的方法，可以用来确定潜在的基因变异。基因变异决定了疾病、严重程度和部分表型，如肺功能和支气管高反应性。

 第一个哮喘的综合性 GWAS 是由 Moffatt 等在 2007 年报道的，在这篇报道中确定了 17q21 新位点，其含有包括 ORMDL3 和 GSDMB 在内的数个基因。这个研究说明 GWAS 可以用来发现新的易感基因，继而用新的生物学方法来了解哮喘易感性。

 在后续的 GWAS 中，17q21 这个哮喘位点也多次被证实。GWAS 中使用基因序列可以获得更多变异信息和病例对照人群。借此研究者确定了更多哮喘相关基因位点，包括染色体 9q24 的 IL33 基因，6p21 的 HLA-DR 和 HLA-DQ 基因，2q12 的 IL1RL1 和 IL18R1，5q22 的 WDR36 和 TSLP 以及 5q31 的 IL13。 

通过对不同种族人群的研究，GWAS 发现了那些可能是种族特异性的位点，如：PYH1N1 常见于哮喘的非裔美国人。然而，就像其他常见疾病，GWAS 中单个基因的表达不能解释哮喘遗传性的很多方面；需要多基因方法来完成。 

为此，澳大利亚 GWAS 研究者评估了欧洲 GABRIEL 研究中确定的基因位点来预测疾病状态。虽然在澳大利亚研究中，基于 GABRIEL 研究中 10 个最相关位点计算出的多核酸标志物得分是和哮喘是显著相关，但敏感性和特异性却很低，这说明我们需要更复杂的基因模型和表型来对疾病进行预测。

 疾病相关变异的低风险反应不同基因和环境因素之间的复杂相互关系。这些环境因素往往是潜在复杂疾病的基础。大规模 GWAS 中，环境因素往往是多变而未知的，这往往会忽略了基因 - 基因相互作用（上位性）。这就使一些研究者质疑利用基因方法来预测复杂疾病的有效性。但这样理解未考虑到通过联合疾病发病机制和新发现的生物通路也能对疾病进行深入了解。 

使用哮喘简单表型诊断（因需要增加队列研究中样本量，通常靠临床诊断哮喘）时，会使多种不同基因表型（可观察的疾病特征）或内表型（明显的功能或者病理生理机制）放在一起分析，这使基因变异难以发现。基因变异常认为是与疾病易感性密切相关的。虽然某些基因位点在成人和儿童起病哮喘中均相关，但对于这两种疾病来说仍存在自身所独有的基因组区域。

 研究也显示在多维数据中使用未偏倚的聚类方法有助于区别不同哮喘表型。更为准确的定义哮喘内表型有助于精确的确定基因和环境的危险因素，避免这些因素被表型异质性所干扰。举例来说，通过大规模纵向出生队列的潜在类别分析，针对喘息表型的 GWAS 分析可以从病因学上对不同临床喘息症状进行解释。 

虽然 GWAS 已证明对很多常见病有用，但是它也有不少缺陷。首先，大多数 GWAS 只针对常见变异，不包括罕见变异，而且主要针对欧洲白人后裔。因次，这些研究结论对于其他人种可能并不适合。第二，虽然大多数基因都能在基因组样本上表达，但当针对特定基因研究时，恰当的 SNPs 能否表达是关键。阴性结果可能是由于没有足够的 SNPs 来表达整个基因。

 第三，GWAS 的结果通常是基于单基因模型，未考虑到多基因或者环境因素的影响。第四，虽然试验的可重复性可避免假阳性产生，但是一个不可重复的结果并非意味着这是一个假阳性的结论。人口统计学和临床特征在初始试验和后续重复试验中需非常类似，只有这样才不会把其他变异引入分析中去。

 第五，GWAS 中患者通常是由医生诊断确定的，其他临床数据相对较少，难以保证样本的一致性。而且在这种情况下，进一步研究个体临床档案中的高危基因分型基本是不可能的。 

基因 - 环境的相互作用 

GWAS 方法已经延伸运用到研究哮喘的基因基础中。举例来说，使用全基因组、基因环境相互关系的研究可帮助我们深入了解对于特定环境下基础应答的生物学机制。Ege 等完成了一个全基因组相互关系研究来了解童年农场环境是否会增加儿童期哮喘的可能。

 出乎意外的是，他们发现了罕见（显著，但并不常见）变异，如 GRM1，该变异和农场环境相互作用最终影响了哮喘的发展。

 在一项针对两组出生队列的研究中，使用了之前的 GWAS 结论。研究显示 ORMDL3-GSDMB 位点变异和儿童期哮喘的发展有明显相关性，这些儿童往往在出生后即出现鼻病毒诱导的喘息。但是这一情况未出现在那些由呼吸道合胞体病毒引起的喘息儿童中。除了统计和数据收集方面的挑战，环境对于个体影响仍然是目前研究的一个重点。

 DNA 和组蛋白的化学修饰能够向后代传递（表观基因组），这就解释了环境在特殊疾病相关基因表达中起着决定性作用。全表观基因组相关研究是一个研究的新兴方向，通过该研究我们能过对这种相互作用进行系统的了解。然而，研究者在因果关系并不清楚的情况下必须十分小心，因为表观基因的改变既可能是疾病的起因也可能是结果。 

哮喘表观基因的研究正在进行中，将表观基因数据和基因数据联合应用可以发挥很大的作用。DNA 甲基化可以调节哮喘发生的风险，这和 IL4R 的基因变异相关，这一结论提示联合应用基因和表观基因评估能极大的促进对未来疾病的预测。 对基因组功能的进一步了解可以帮助我们更好理解 GWAS 结果。将 GWAS 数据和其他数据集，如 DNA 元素百科全书计划（ENCODE）相整合，可以帮助我们深入了解疾病相关基因变异的机制及哮喘相关的新的生物学通路。

 ENCODE 是一项国际性的合作项目，由美国国立人类基因组研究院资助。该项目主要是为了全面建立人类基因组中的功能性元件，包括蛋白及 RNA 。ENCODE 将通过使用那些在 GWAS 中确定的 SNPs 帮助我们进一步深入了解发病机制。

 另一项有用的措施是跨物种基因比较。Himes 等确定了一种新型人类哮喘候选基因，这种基因编码钾通道相关蛋白 4（KCNIP4）。该结论是通过整合老鼠支气管高反应 GWAS 和人类哮喘和支气管高反应性 GWAS 数据而得到。

 肺功能和哮喘严重性的基因学研究

 过去对于哮喘这种常见疾病的基因研究主要强调疾病的易感性。但越来越多的证据说明哮喘进展性和严重性基因不同于那些易感性基因。这一点非常重要，因为比起易感性基因，严重性基因可能与新的靶向治疗有更紧密的因果关系。重症哮喘的传统定义是指在积极标准化治疗后仍不能控制的哮喘。在广义情况下，也可以指有不同表型特征的类型存在。 

数个早期 GWAS 比较了那些重症哮喘患者和无哮喘者。正如预期的那样，这些 GWAS 都报道了之前描述过的哮喘易感基因。因为这些患者的哮喘严重程度要比其他 GWAS 中的要重，所以这些患者都有着相当明确的哮喘诊断（经由医生诊断，有误分类的可能）。因此，在研究重症和进展性疾病的基因特征时，需要明确重症表型的诊断，并同轻症对照进行比较。

 一种客观评价哮喘严重程度的方法是基础肺功能，尤其是一秒用力呼气容积 FEV1，它提示了肺功能的过度下降。对于一般人群的肺功能基因研究可以帮助我们进一步了解哪些是决定哮喘患者肺功能的基因。

 通过对一般人群肺功能大规模 GWAS meta 分析（横断面资料）后，研究发现欧洲白人后裔中有数个基因影响肺功能，如 HHIP。该基因编码 hedgehog 相互作用蛋白，与 FEV1 及 FEV1/FVC 的变化相关。 

为了了解肺功能相关基因变异是否会对哮喘患者的肺功能产生影响，Li 等研究者在哮喘患者身上检测了 11 个基因上的 14 个 SNPs。这些 SNPs 就是之前在一般人群中发现可能与肺功能相关的。研究发现数个基因与肺功能密切相关，如 HHIP，在非裔美国人中每一个这样的风险等位基因都意味着 252ml 的 FEV1 降低，在欧洲白人后裔中则是 85ml 的降低。

 这个发现推动了重症哮喘基因得分的发展（如：一种疾病中多基因变异的累积效应）。通过上述方法，基于美国胸科协会重症哮喘分类或临床哮喘重症分类，发现重症疾病发病频率的增加是和一个 5- 基因模型中风险等位基因数量的增加密切相关。

 一个关于哮喘患者肺功能的 GWAS 研究显示 Th1 通路中的基因影响了哮喘的严重程度，而前过敏 Th2 通路中的基因决定了哮喘的易感性。因为哮喘易感性和严重性基因是不同的，确定这些基因通路有助于更好的理解哮喘进展的病理生理学机制，同时解释了只有部分病人进展为重症哮喘的原因。

 基因得分可以用来预测疾病进展中的标志物，如肺功能的减退，而多基因模型对于进行基因得分是必不可少的。我们需针对哮喘队列研究及纵向随访继续进行研究。 

在美国国家卫生研究院重症哮喘研究项目的聚类分析中， 研究发现过敏性哮喘患者（可分为轻度，中度，重度，合并家族哮喘史）的基因特征和那些后起病哮喘及有气流受阻的不吸烟哮喘患者是不同的（较少有家族哮喘史）。 

药物反应的变异

 1. 遗传药理学

 基因变异在药物治疗上发挥的作用是哮喘基因研究的另一个重点。遗传药理学反映了基因 - 环境相互作用。这里的环境是指个体受到化学或者生物药物的影响作用，相互作用是指对于治疗的反应（包括副作用）。通过不同类型的哮喘药物治疗反映了遗传药理学研究中的几个关键点及个体化用药中的重要作用。

 不像讨论哮喘易感性，这里主要关注候选基因的遗传药理学研究，但是只有很小一部分的 GWAS 评估了治疗反应。但是 GWAS 对于遗传药理学评价是恰当的，而且应该在未来的临床实践中继续进行。

 2.β受体阻滞剂 

短效β2 肾上腺素受体阻滞剂（SABAs）和长效β2 肾上腺素受体阻滞剂（LABAs）是治疗支气管阻塞和长期哮喘症状缓解的最常见用药。

 遗传药理学研究主要集中在β2 肾上腺素受体基因（ADRB2）的基因变异上。通过研究，希望了解这种变异是否和短期支气管舒张反应（如，在同一家医疗机构中评价支气管舒张反应）相关，以筛查出经对症处理后仍进展恶化的病人。

 第一个基因型分层试验是由哮喘临床研究网络进行的 BARGE 研究。研究中哮喘患者根据 Gly16Arg ADRB2 基因型被前瞻性的分层。基因分层试验的基本理论是保证每个基因型都有充足的病人纳入，这样就有较强的统计说服力。在这个研究中，只包含了两种纯合子基因型（Arg/Arg 和 Gly/Gly）。

 患者被随机分配接受常规剂量或者间歇给药的 SABA，然后再分别进行交换治疗。结果显示当给予 Arg16 纯合子患者间歇给药 SABA 和安慰剂时，患者的症状有所好转，常规 SABA 治疗则无效。而对于 Gly16 纯合子患者治疗结果截然相反，他们对于常规给药效果明显。 

其他几个类似的临床试验中也得到了这样的结果。据此，研究者得出结论，在 ADRB2 Gly16Arg 位点上的基因型可以通过常规 SABAs 治疗影响长期反应。

 数个小型研究结论显示对于 Arg/Arg 纯合子患者长期使用 LABAs 联合或不联合吸入激素会导致副作用增加，尤其会使肺功能恶化。然而，一个大规模临床试验经过重复两次验证后显示，ADBR2 基因型的哮喘患者使用 LABAs 联合激素不会造成副作用（肺功能和哮喘症状的加重）的增加。这一发现强烈提示轻度至重度哮喘患者使用 LABA 联合激素无任何副作用。

 此外，两个前瞻性基因型分层试验发现，给予 Gly16Arg 基因型患者 LABA 治疗也不会造成明显治疗副作用。其中一个研究评估了单用 LABA 及联合使用吸入激素，结果显示 Gly16Arg 基因型不会有明显副作用增加。

 这些研究未发现，ADRB2 及 LABA 遗传药理学哮喘治疗会产生副作用的循证医学证据；大多数轻度至重度哮喘患者根据临床实践指南使用吸入激素联合 LABA 治疗，激素用来抑制下调的β2 肾上腺素受体。

 β2 肾上腺素受体拮抗剂治疗反应和 ADBR2 基因变异的研究说明我们需要更好的利用药理遗传学分析。这就需要基因分层试验来保证每一个基因型都有足够的样本量。但基因型分层试验的不足之处在于只有很少一部分的基因型能够被事先进行分层，而其他未被分层的 SNPs 和基因型在决定药物反应上也起着重要的作用。 

此外，我们需进一步了解β2 肾上腺素受体拮抗剂通路上其他变异基因的治疗效果或者副作用。由于β2 肾上腺素受体拮抗剂的副作用十分罕见，对于 ADBR2 上罕见变异基因及其通路的研究有助于我们了解发生罕见重症疾病的风险。通过急性可逆性支气管扩张剂的 GWAS，研究者确定了 SPATS2L 这一新的基因，这需要在将来的 LABAs 临床试验中进一步证实。 

3. 可的松 

糖皮质激素是目前持续性哮喘中最广泛使用的抗炎治疗方法。大量证据显示常规吸入可的松可帮助哮喘控制，避免症状加重。长期可的松治疗会导致全身副作用发生，但是吸入剂会使副作用发生明显下降。虽然一些重症哮喘患者需联合使用大剂量口服和吸入激素来达到哮喘症状的控制，但在大多数情况下，口服可的松制剂只在重症哮喘发作时使用。

 尽管可的松在哮喘治疗中普遍应用，但每个病人身上的作用效果不尽相同，而且大多数重症哮喘患者往往是激素耐药或无效的（治疗依从性差的已经被排除在外）。

 目前已针对可的松通路上数个候选基因进行研究，包括 STIP1。该基因能激活糖皮质激素受体杂合体蛋白质。STIP1 基因变异与吸入激素后 FEV1 改变有关。类似遗传药理学效果也出现在其他与激素通路相关的候选基因中，如：CRHR1（促肾上腺皮质激素释放激素受体 1）。

 在一个针对 734 名哮喘儿童候选基因的研究中，研究了吸入可的松症状控制与药物代谢基因的关系：CYP3A4，CYP3A5 和 CYP3A7。研究发现 CYP3A5、CYP3A7 基因多态性和哮喘症状控制无关。哮喘症状在有 CYP3A4*22 等位基因（这与抑制肝 CYP3A4 表达和活性相关）的患儿中明显改善。这项研究结果说明非常有必要使用基因分层试验进行更大规模研究。

 大多数哮喘遗传药理学研究都是基于相关生物学通路中确定的候选基因而进行的。一项在 418 名欧洲白人后裔中进行，针对可的松反应的 GWAS 确定，T 基因是一个新的哮喘遗传药理学位点。该基因会造成 FEV12-3 倍的差异（虽然该基因的功能到目前仍然不得而知）。 

另一个 GWAS 研究是关于哮喘治疗中可的松反应的。该研究首先在一个儿童队列中进行，然后再在一个成年人队列中重复。通过分析了基因组上 50 多万 SNPs 后，研究者发现糖皮质激素诱导的转录基因 GLCCI1 的基因变异和治疗反应有明显关联。

 这一研究结果揭示儿童的遗传药理学研究非常有必要，这是因为儿童只接受过短期或未接受过治疗，所以他们的临床症状及治疗反应与成年人截然不同。GLCCI1 基因中数个多态性变异紧密联系在一起（连锁不平衡），这使得分离特定功能变异变得非常困难。

 哮喘患者吸入可的松反应研究发现基因变异占到了所有变异的 6.6%。可的松治疗哮喘的效果受到数个基因变异的影响。因此，基因得分的发展有助于医生选择可的松治疗的类型和剂量，尤其对于重症或难治性病例。这就是一种基因化个体化的给药。

 4. 白三烯 

白三烯类药物在临床上是作为重症哮喘患者的辅助治疗，在一些国家，白三烯也是儿童哮喘的基础用药。白三烯可分为两类，包括白三烯受体 1 拮抗剂和 5- 脂氧化酶抑制剂（由 ALOX5 编码，是白三烯生物合成途径中的限速酶）。早期研究显示有 ALOX5 启动子变异的患者，往往表现出酶活性下降，对于 5- 脂氧合酶抑制剂治疗效果差。 

儿童哮喘患者中 ALOX5 变异的研究显示，那些在基因启动子中有超过或少于 5 次重复的 SP1 结合基因序列 GGGCGG 患者会有尿白三烯 E4 浓度的增加（终末白三烯代谢产物），基础水平 FEV1 的下降，同时对于白三烯治疗效果差。

 因为这种变异等位基因在非裔美国儿童中发生的比例比在欧洲白人后裔儿童中要高，故说明进行跨种族中研究的重要性。需要进一步研究来评估，是否药物的反应性与该等位基因与非洲血统的远近度相关。

 白三烯是通过 G- 蛋白偶联受体由两到三个基因编码进行信号传导的，包括 CYSLTR1，CYSLTR2（分别调节白三烯 C4 和白三烯 D4）和 OXGR1（编码 GPR99，也被称为 P2Y15 或者酮戊二酸受体，调节白三烯 E4）。过去对于候选基因 CYSLTR1 和 CYSLTR2 的遗传药理学研究显示有相互冲突的结论，这说明需要设计良好和充分体现基因特点研究的重要性。

 遗传药理学研究是非常困难的，因为往往需要利用过去那些并非为基因研究而获得的临床数据。人群中基因和环境差异使得遗传药理学结论复杂及不一致。相同规模，普遍性和可重复性是基因研究的关键，尤其是遗传药理学研究。 

5. 生物药物 

虽然基于基因档案的个体化治疗还未运用到哮喘上，但是对于某些疾病，尤其是肿瘤已经成为现实。数个新型哮喘靶向治疗的研究，包括基于遗传药理学参数的响应分析正在进行中，这有助于促进个体化治疗的发展。 

生物药物剂量范围研究（匹曲白滞素，一种重组的人白介素 4 变异体，可抑制白介素 4 和白介素 13 的共同通路）发现，剂量相关的哮喘加重（作为主要终点事件）只出现在那些有特殊 IL4R 基因型的患者上。该研究显示有这种基因型的个体（大约 1/3 的人群）对于匹曲白滞素治疗有效，而其他基因型则无效。

 并不意外的是，整个实验的结果是阴性的，这说明确定一个亚组响应是非常困难的，这是因为这些响应者往往隐藏在一大堆非响应者中。

 靶向生物药物是昂贵的，所以我们需要利用那些来源于遗传药理学方法的生物标志物，来确定对于特定治疗有效的患者。

 结论 

回顾当代肿瘤学发展，个体化治疗已成为了重中之重。个体化治疗从防止疾病发展起步，延伸至适当的个体化治疗及减少疾病的进一步加重及恶化。个体化治疗是基于个体特点，如：年龄、BMI、种族、社会环境，及预测性的生物标识物，结合数个风险相关基因变异的基因档案或得分。 

个体化治疗是经济的，因为它不是针对整个人群的健康指南筛查，而是具体到个体的预防性筛选。医疗工作者应该认识到很多生物标志物、包括基因标志物，并不仅仅是诊断性的，而且能够提供风险评估来引导筛查和预防性措施，遗传药理学档案会帮助决定个体化治疗。

 考虑到哮喘的易感性，基因得分可以根据多基因变异来评估个体发展为哮喘的风险。可使用包括加性模型和更复杂统计学模型（如：在变异风险比例中衡量基因变异的情况）等来完成这种评估。

 现实情况下是医疗工作者如何利用个体化医疗对患者进行疾病的治疗。当一个有哮喘病史的母亲带着她有上呼吸道感染的孩子来就诊时，医生会马上意识到这个患儿的症状很可能会进展为喘息，然后转变为临床哮喘。

 虽然这孩子有家族史，有较高风险进展为哮喘，但对于个体来说，基于他的个体基因评分，他患哮喘的几率不是高就是低（即使一个孩子没有阳性家族史，也有哮喘的风险）。若这个孩子有较高风险发展为哮喘，适当的预防性措施，包括上呼吸道感染的治疗、早期使用抗哮喘药物及综合环境改善可能有所帮助，且需要和孩子的家庭进行沟通。

 重要的一点是，因为家庭规模过小，阴性家族史通常是无意义的。父母可能是基因上高危哮喘人群，但因幸运的避免了环境作用而未发展为哮喘（若进行体检，这样的家长很可能有哮喘特征，如气道高反应性）。因此，基因档案即使在没有家族史的情况下也是非常重要的。 

通过应用基因变异（不同于哮喘易感性的基因变异），个体基因评分能够计算肺功能丧失的情况来了解哮喘的进展和严重性。对于重症疾病进展的风险评估可以使医生给高危患者预防性用药及建议患者进行环境的改变（如：避免主动和被动吸烟，减肥，避免哮喘恶化等未知触发因素）。

 虽然每个人都应健康的生活，但是吸烟和肥胖仍是全球问题。通过了解可能发展为重症哮喘的风险，能否作为改变特定生活方式的动力仍有待进一步观察。随着特定生物药物的研发，如打断过敏机制（抗免疫球蛋白 E，Th2 细胞因子，趋活因子等）、理解生物通路在个体病人上的重要性，将会对个体化治疗起积极的作用。

 通过基因检测技术，个体对于治疗的反应将变得可以预测。这对于重症患者使用生物药物尤为重要。因为生物药物往往是昂贵的，研发过程中将花费很长时间以确定药物有是否通路特异性的治疗反应，而通过上述技术可缩短这一过程。这不同于典型的基于风险基因变异的遗传药理学，这是用基因学方法明确哮喘患者，其介导的特定通路及针对性药物。

 特定基因检测和排序已被运用在常见和罕见疾病中。数家健康机构目前可以提供完整的基因组序列，这可帮助我们了解从呼吸系统疾病到肿瘤的个人风险档案。然而大多如哮喘这种疾病预测是基于单基因变异。往往准确性较低，影响临床应用。 

多基因变异的基因档案进展迅速，并在新的队列研究中被证实有效。这项技术已在临床其他疾病中发挥积极作用。临床医生和研究者应及时了解疾病最新进展。随着新的变异基因的报道，任何测试必须仔细检测其准确性，并持续更新。 

将患者放在整个医疗活动中最重要的位置是个体化医疗的基础。哮喘患者基因组分析已影响了个体治疗方案。只有大家共同努力，才能将世界范围内不同的临床表型患者及其生物学特征加以汇总，才能进一步推动个体化医疗发展。

 这项工作需要病人、生物学研究者、临床医生、信息专家和技术方面的通力合作，对药物试验的临床数据进行遗传药理学分析，研发新的药物靶向治疗方法。目前已有的合作包括，欧盟 UBIROPRED 项目和美国国家心脏、肺和血液研究所的重症哮喘研究计划。

 自从 DNA 结构第一次发现到目前为止已有 60 多年了。我们从那个时候开始意识到，基因编码与每天的医学实践是一样重要的。哮喘很好的说明了个人基因信息是如何疾病治疗流程中发挥作用。如何整合利用这些信息以达到真正的个体化医疗将是一个挑战。