遗传诊断大师群关于一例基因检测报告的讨论

    昨天晚上游侠收到一位朋友的微信加好友请求，通过之后对方主动要求加入遗传诊断大师群，游侠将这位朋友引荐给遗传诊断大师群群主。

原来这是一位13岁女孩患者的父亲，女孩的相关检查如下：

因关节疼痛10月余，于2016年4月2日检查发现肾功能异常，血压111/61mmHg，无水肿，扁桃体2-3度肿大，尿素20.57mmol/L，肌酐391umol/L，尿酸466umol/，免疫全套、类风湿因子、ASO、CRP、狼疮全套、甲状腺功能、肝功能、电解质全套均基本正常，尿常规示隐血+，尿蛋白-。肾彩超示双肾肾实质病变（A级）。PPD皮试强阳性，CT肺部高分辨平扫加三维重建示未见明显异常，结核抗体（PPD-Ab）IgM、IgG均为阴性。肾穿活检示病理类型膜增生性肾小球肾炎并局灶硬化性肾小球肾炎、间质性肾炎。

某基因检测公司结果如下：

定量PCR验证结果如下，患儿为纯合缺失，母亲为杂合，父亲正常。

患者家属询问：

为什么母亲为杂合，父亲正常，而患者在NPHP1基因上会是纯合变异？哪个基因是患者致病基因？COL4A5 不是性连锁显性遗传吗？父亲COL4A5  Hemi变异,为什么没发病？如果要生二胎，需要做三代试管婴儿吗？还是可以自然怀孕，做产前诊断？

北京希望组高勇博士认为：

COL4A5的那个变异频率有些高，可能性不大。主要关注NPHP1，致病性相对比较确定。实时定量结果显示母亲是杂合缺失，父亲正常，孩子是纯合缺失。可以考虑单亲二倍体。验证方法，是通过对NPHP1附近的染色体序列进行基因分型，构建haplotype，跟父母对比（具体技术str的连锁分析，SNP array基本都可以）。其他的理论可能比较低。能想到的可能，再发风险都不是太高。如果夫妻双方可以接受自然妊娠的风险，个人认为是可以考虑的。我还是比较关心形成的原因，所以需要检测单位给下排除单亲二倍体的依据。不管哪种可能，看下allele的来源情况应该是比较好分辨的。

良培基因谭灏文博士认为：

我理解的，加一个str实验，应该对后续的判断有帮助吧，不管是未来二胎做产前诊断，还是试管婴儿，建议咨询者做好充足的准备。

贝勒医学院文曙教授认为：

NPHP1 缺失是人类最常见deletion区域之一，几十分之一携带率。说句题外话，这个基因就所在的区域就是人从其他great apes进化所基于的关键区域，位于两条猩猩染色体的融合区，很可能是这个原因造成这个区域不太稳定。如果有ngs数据，可以试着看看igv，看看coverage是不是像有异常。另外可以看看有没有其他variant，是杂合还是纯合，辅以一代在一家三口种的验证。如果是遵照best practice of medicine的原则，每个病例都应该尽力搞清楚病因是什么。但是实践操作中，这位患者反正是下一胎要抽羊水。具体应该怎么做需要医生具体判断，但总之我觉得有条件还是尽力搞清楚来龙去脉。

赛福基因王小冬博士认为：

父源染色体在同样位点发生了de novo突变。虽然这样的小概率事件发生的可能性很小，但也是有可能。

哈佛医学院沈珺教授认为：

文老师说得很对，NPHP1区域不稳定，染色体重组造成缺失在人群中很常见。@高勇-北京希望组 高老师也分析得很有道理。母源突变是整个基因缺失，患者与父母都经过qPCR验证了。另一个COL4A5突变是父源的，亲子关系基本可以确定。而且父亲没病，突变频率在东亚人群中不低，可以基本排除致病性。@赛福基因王小冬 王老师的新生突变理论很可能。因为NPHP1基因区域不稳定，发生新生缺失的可能性比一般位点要高很多。无论是母源单亲双倍体还是新生缺失，总体来说再发概率都不大，有可能是胚胎发育到多细胞后才发生，植入前检测缺失技术要求高、准确性不能保证及风险和费用都高。所以我个人建议自然妊娠再产前检测。

Ps：以上各位老师的发言都经过本人的授权同意，游侠也提醒各位老师的发言仅供参考，不作临床诊断依据。从上述讨论中，大家一致认为第一个基因为致病基因，不针对任何单位，我也很疑惑这种情况下，第二个基因有没有必要报告呢，欢迎大家留言发表自己的看法！

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